Влияние эстрогена на мигрень

30.01.2021
0
Главная › Мигрень › Влияние эстрогена на мигрень
Влияние эстрогена на мигрень thumbnail

В обзоре освещена проблема менструальной мигрени – одной из тяжелых форм цефалгий. Описана клиническая картина менструальной мигрени. Приступы менструальной и менструально-ассоциированной мигрени более интенсивные и продолжительные, чаще сопровождаются тошнотой и рвотой, в большей степени дезадаптируют пациенток и хуже откликаются на лечение. Приведены данные фундаментальных исследований, проведенных в последние годы, которые позволили во многом понять патофизиологию менструальной мигрени. Половые гормоны (эстроген, прогестерон, тестостерон) в значительной степени влияют на функцию мозга. Эстрогены могут модулировать нейрональную активность через эстрогенные рецепторы, широко представленные в центральной нервной системе. Освещены результаты зарубежных исследований, посвященных вопросам лечения и профилактики менструальной мигрени. Лечение менструальной мигрени складывается из купирования приступов и профилактики. Пациентки с менструальной мигренью сталкиваются с недостаточной компетенцией гинекологов относительно мигрени и недостаточной компетенцией неврологов относительно гормональной терапии. Показано, что совместное ведение пациенток неврологами и гинекологами улучшает качество их лечения и считается «золотым стандартом». Поскольку приступы протекают гораздо тяжелее и хуже откликаются на терапию, то рекомендовано начинать терапию сразу с триптанов. Триптаны также могут использоваться для краткосрочной профилактики. В настоящее время пациенткам с менструальной мигренью может быть рекомендован доступный российский препарат Мигрепам (золмитриптан).

Существует очевидная взаимосвязь между менструальным циклом и мигренью. Если до пубертата распространенность мигрени среди мальчиков и девочек одинакова, то после пубертата она выше среди девушек по сравнению с юношами. По данным эпидемиологических исследований, 50–70% женщин отмечают возникновение мигрени в определенные фазы менструального цикла. У 14% женщин мигрень развивается исключительно во время менструаций. Связь эта настолько важна, что в Международной классификации головной боли III (2013 г. ) были выделены рабочие критерии менструальной мигрени (табл. 1) [8]. Согласно критериям, менструацией считается эндометриальное кровотечение, возникающее в результате нормального менструального цикла или отмены экзогенных прогестагенов, использующихся с целью контрацепции или гормональной заместительной терапии. Первый день менструации – день 1, предшествующий – день -1, последующий – день 2 (дня 0 не предусмотрено). Согласно классификации, менструальная мигрень делится на «чистую» менструальную мигрень, при которой приступы возникают исключительно в перименструальный период, и менструально-ассоциированную мигрень, при которой приступы возникают в перименструальный период, но могут развиваться и в другую фазу цикла.

Патофизиология менструальной мигрени

Данные фундаментальных исследований, проведенных в последние годы, позволили во многом понять патофизиологию менструальной мигрени. Половые гормоны (эстроген, прогестерон, тестостерон) в значительной степени влияют на функцию мозга. Эстрогены могут модулировать нейрональную активность через эстрогенные рецепторы, широко представленные в центральной нервной системе (ЦНС), особенно в гипоталамусе.
Эстрадиол синтезируется в нейронах различных областей головного мозга, которые участвуют в патогенезе мигрени. Так, уровень эстрогенов повышен в области таламуса, имеющей повышенную чувствительность к проведению болевых стимулов при мигрени, прилежащем ядре, регулирующем обеспечение механизма эмоционального подкрепления, миндалине, участвующей в развитии тревоги и страха. Модулируя активность этих областей, эстрогены могут вызывать такие симптомы мигрени, как аллодиния, изменения настроения, нарушения пищевого поведения. Кроме этого, серотониновые нейроны среднего мозга, имеющие проекции в лобные доли, лимбическую, диэнцефальную области, спинной мозг и регулирующие как настроение, так и проведение боли, содержат рецепторы и к эстрогену и к прогестерону [14]. Полиморфизмы гена эстрогена ESR-1 594G>A и 325C> G увеличивают риск мигрени на 40–60%, а полиморфизмы CYP19A1 rs10046 и CYP19A1 rs4646 ароматазы, катализирующей синтез эстрогенов, увеличивают и уменьшают риск мигрени соответственно.
Прогестерон также широко представлен в ЦНС и, по-видимому, имеет противоположные эстрогену эффекты. Так, прогестерон обладает противосудорожным эффектом.
Предполагается, что тестостерон обладает противомигренозной активностью. Так, синтетические дериваты тестостерона улучшают течение мигрени как у мужчин, так и у женщин, видимо, через подавление распространяющейся корковой депрессии. Кроме этого, распространенность мигрени выше среди гомосексуальных мужчин, у которых снижен уровень тестостерона, по сравнению с гетеросексуальными мужчинами (15, 5% и 7, 2% соответственно) .
Исследования половых гормонов при мигрени вызывают несомненный интерес. Так, у пациенток с «чистой» менструальной мигренью по сравнению со здоровыми лицами отмечается повышение уровня эстрогена и прогестерона во все фазы менструального цикла, особенно в лютеиновую фазу. Исходя из этих данных, можно предположить, что при мигрени имеет место дисфункция гипоталамуса, не только продуцирующего половые гормоны и кортизол, но и регулирующего циркадные ритмы. Это подтверждает недавно проведенное нейровизуализирующее исследование А. May, которое показало, что «генератором» приступа мигрени является дисфункция гипоталамуса и его связей с субкортикальными и стволовыми структурами. Каким образом половые гормоны могут быть связаны с приступом мигрени?
Гипоталамус продуцирует гонадотропный рилизинг-гормон, который выделяется с определенной периодичностью (рис. 1). Частота выделения гонадотропного рилизинг-гормона выше в фолликулярную фазу и период овуляции, тогда как в лютеиновую фазу отмечаются наибольшие колебания уровня этого гормона. Эстроген регулирует выделение гонадотропного рилизинг-гормона по принципу отрицательной обратной связи. Гонадотропный рилизинг-гормон регулирует гормональные колебания во время цикла – пик эстрогена в позднюю фолликулярную фазу и пик прогестерона в середине лютеиновой фазы через повышение уровня лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в середине цикла (день 14). Уровни половых гормонов (эстроген и прогестерон), а также их рилизинг-факторов – лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов падают к 28-му дню цикла (перед началом менструации) (см. рис. 1). Далее, в последующие 7 дней, эстроген и прогестерон находятся на стабильном низком уровне, тогда как с 14-го по 28-й день цикла уровни гормонов изменяются волнообразно. Эти волнообразные колебания половых гормонов в середине лютеиновой фазы приводят к повышению нейрональной возбудимости. Нейрональная возбудимость возрастает во время пиков эстрогенов – овуляторного и в середине лютеиновой фазы.

Читайте также:  Лекарство от головы мигрень

Эстрогены способны влиять на проведение боли на всех уровнях: на уровне твердой мозговой оболочки, тройничного нерва, тригеминального ганглия, тригеминального ядра, таламуса, корковых систем, а также нисходящих модулирующих систем. Данные преклинических исследований показывают, что эстрогены играют важную роль в регуляции сенситизации тригеминальных нейронов через непосредственную активацию кальцитонин ген-родственного пептида. В исследовании В. Barbosa Mde et al. были исследованы пороги болевой чувствительности у женщин в различные фазы менструального цикла (менструальную, фолликулярную, овуляторную, лютеиновую, предменструальную) . Самые низкие пороги боли отмечались в предменструальную фазу. Еще одним фактором, обусловливающим развитие и клинические особенности менструальной мигрени, является дисфункция высших центров восприятия боли. N. Maleki et al. при помощи функциональной нейровизуализации было показано, что у женщин, страдающих мигренью, имеется повреждение париетальной коры (precuneus) и островка, по сравнению с мужчинами с такой же клинической картиной мигрени. С учетом того, что половые гормоны могут повреждать нейрональные круги, регулирующие эмоции, можно предположить, что различные ответы на болевые стимулы у мужчин и женщин связаны именно с повреждением этих нейрональных кругов.

Клиническая картина менструальной мигрени

Менструальная мигрень имеет клинические особенности. Согласно анализу дневников, наиболее часто у большинства пациенток приступ мигрени возникает во 2–3-й дни менструации. Как популяционные, так и клинические исследования показывают, что приступы менструальной и менструально-ассоциированной мигрени более интенсивные, более продолжительные, чаще сопровождаются тошнотой и рвотой, в большей степени дезадаптируют пациенток и хуже откликаются на лечение. Приступы, которые возникают за 2 дня до начала менструаций, – с самым высоким уровнем интенсивности. Вероятность их более высокой интенсивности в 2, 1 раза выше, чем у приступов, развивающихся в первые 3 дня менструации, и в 3, 4 раза выше, чем у мигренозных атак, отмечающихся в другие фазы цикла.

Лечение менструальной мигрени

Лечение менструальной мигрени складывается из купирования приступов и профилактики. Для купирования менструальной мигрени могут использоваться те же препараты, что и для неменструальной мигрени, однако имеются определенные особенности. Поскольку приступы протекают гораздо тяжелее и хуже откликаются на терапию, то рекомендовано начинать терапию сразу с триптанов. Доказанным эффектом для снятия приступа менструальной мигрени обладают суматриптан, золмитриптан, олмотриптан, ризатриптан, наратриптан. Наиболее изучены эффекты золмитриптана. Так, в рандомизированное проспективное параллельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование вошли 579 пациенток. Купирование или значительный регресс головной боли через 2 ч после приема отмечался у 48% пациенток, принимавших золмитриптан, и 27% пациенток, принимавших плацебо (р<0, 0001) . В данном исследовании золмитриптан превосходил плацебо уже через 30 мин после приема препарата.
Профилактическая терапия менструальной мигрени может проводиться по тем же правилам, что и при неменструальной мигрени, а может быть краткосрочной, т. е. назначаться только в перименструальный период. Краткосрочная профилактика в большей степени подходит для истинной менструальной мигрени и рассматривается в случаях, когда триптаны неэффективны для купирования атак. Препарат для краткосрочной профилактики назначается за 2–3 дня до планируемого наступления менструации на 5–6 дней. Напроксен показал эффективность в небольшом открытом исследовании, однако в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании преимуществ по сравнению с плацебо получено не было. Был показан эффект некоторых триптанов: суматриптана, золмитриптана, наратриптана и фроватриптана. Наиболее доказательным было исследование с золмитриптаном (рис. 2). Так, при приеме 2, 5 мг золмитриптана 3 раза в день редукция приступов менструальной мигрени наполовину и более происходила у 58, 6% пациенток, а при приеме 2, 5 мг золмитриптана 2 раза в день – у 54, 7%. Также при приеме золмитриптана происходило снижение количества приступов менструальной мигрени в трех последовательных менструальных циклах (рис. 3) . В настоящее время пациенткам с менструальной мигренью может быть рекомендован доступный российский препарат Мигрепам.
Для краткосрочной профилактики также может быть использован эстрадиол (трансдермальный гель) в дозе 1, 5 мг, назначаемый за 2 дня до начала планируемой менструации на 7 дней. Существуют данные об эффективности приема пероральных препаратов магния, начиная с 15-го дня и до окончания менструации.
Если у пациенток менструально-ассоциированная мигрень или нерегулярный цикл, то лучше использовать постоянную профилактическую терапию бета-блокаторами, антиконвульсантами, антидепрессантами. При менструальной мигрени возможна также постоянная профилактика гормональными препаратами. Так, использование трансдермальных контрацептивов на протяжении 84 дней позволяло снизить количество дней с менструальной мигренью.

Проблема организации помощи пациенткам с менструальной мигренью

Пациентки с менструальной мигренью сталкиваются с недостаточной компетенцией гинекологов относительно мигрени и недостаточной компетенцией неврологов относительно гормональной терапии. Подбор гормональной терапии должен осуществляться гинекологом с учетом всех особенностей пациентки, а терапию мигрени должен назначать невролог. Кроме этого, 74% пациенток с менструальной мигренью имеют сопутствующую гинекологическую патологию и нуждаются в консультации специалиста. В 2012 г. в Дании была создана специализированная клиника менструальной мигрени. Было показано, что совместное ведение пациенток неврологами и гинекологами улучшает качество их лечения. Так, количество дней с мигренью снижается с 6 до 3, 83 дня, улучшается качество жизни. Такой подход к лечению менструальной мигрени может считаться «золотым стандартом».

Читайте также:  Эстрогеновый пластырь при мигрени

Азимова Ю. Э. (Университетская клиника головной боли, Москва)

Статья добавлена 19 января 2018 г.

Источник

Доказано, что гормональные факторы оказывают существенное влияние на течение мигрени [3]. В последние годы большое количество исследований подтвердило, что среди пациентов с мигренью существуют очевидные гендерные различия с точки зрения эпидемиологии, клинических характеристик и особенностей функционального состояния головного мозга [4]. 

По данным эпидемиологических исследований, у мальчиков и девочек до периода пубертата частота мигрени практически одинакова, но постепенно увеличивается у девушек после наступления менархе, достигая пика к 30–39 годам (трехкратное увеличение по сравнению с мужчинами), и постепенно снижается после менопаузы [5-7]. Выявленные различия связаны с нарастающей циклической активностью половых гормонов – эстрогенов в период репродуктивного возраста у женщин.

Эстроген-ассоциированная мигрень проявляется в периоды резкого падения уровня эстрогенов после достижения ими пиковых концентраций: как правило, перед менструацией и после овуляции [8]. Увеличение концентрации эстрогена во время беременности и его стабильные концентрации во II и III триместрах коррелируют с уменьшением частоты приступов мигрени вплоть до полной ремиссии и/или снижением интенсивности головной боли [1,2,9]. Раннее прекращение грудного вскармливания и возраст матери

Течение мигрени может усугубиться в возрасте от 40 до 50 лет, что связано с колебанием уровней репродуктивных гормонов во время менопаузального перехода [9,10]. После стабилизации гормонального фона в постменопаузе, как правило, происходит инволюция головной боли [4].На течение мигрени так же влияет использование гормональной контрацепции (ГК) и заместительной гормональной терапии (ЗГТ) [10].  

Классификация и критерии диагностики

Согласно Международной классификации головной боли (The International Classification of Headache Disorders, ICHD III beta) выделяют два типа эстроген-ассоциированной мигрени [11]:

  • Истинная менструальная мигрень (ИMM) – приступы головной боли, возникающие в «перименструальное окно» – промежутке между 2 днями до и первыми 3 днями начала менструации, в течение не менее двух из трех циклов. ИММ страдают 10% женщин c мигренозными головными болями.
  • Менструально-ассоциированная мигрень (MАM) возникает как в период «перименструального окна», так и любой день менструального цикла [3,7,12]. Подобный тип мигрени характерен для 35–56% женщин [8].  

Патофизиология

Существует несколько гипотез о влиянии эстрогена на развитие мигренозных атак. Показано, что снижение уровня эстрадиола в сыворотке крови способно инициировать резкое изменение ионного гомеостаза корковых нейронов, что приводит к запуску мощной волны возбуждения, сменяющейся значительным снижением нейрональной активности – распространяющейся корковой депрессии (РКД), которая лежит в основе ауры при мигрени. При вовлечении в процесс тригеминоваскулярного пути, происходит высвобождение болевых нейротрансмиттеров, в том числе пептида, связанного с геном кальцитонина (calcitonin gene-related peptide – CGRP), провоцирующих вазодилатацию и экстравазацию провоспалительных агентов, ответственных развитие за пульсирующей боли [9].

Наличие рецепторов половых гормонов в тригеминоваскулярной системе, околоводопроводном сером веществе, таламусе, миндалине – областях мозга, контролирующих восприятие боли, предполагает их способность модулировать порог болевой чувствительности в зависимости от циклических колебаний гонадных гормонов [3,7]. 

Исследования, оценивающие взаимосвязь между ММ и расстройствами настроения (перименструальным синдромом, предменструальным дисфорическим расстройством и большой депрессией), связали оба состояния с колебаниями гормонов яичников и их влиянием на возбудимость нейронов посредством регуляции концентрации основных нейромедиаторов – серотонина, норэпинефрина, дофамина и эндорфина [10,12,13]. 

Клиника

Особенностью клинической картины менструальной мигрени является высокая интенсивность и длительность цефалгии, которая нередко превышает 72 часа, наличие дезадаптирующих вегетативных и гастроинтестинальных симптомов, худший ответ на фармакотерапию, чем НММ.

Так G.Allais с соавт. обнаружили, что в выборке из 64 женщин с МАМ прекращение боли через 2 часа после анальгетической терапии наступало у 32,9% пациенток с мигренью вне менархе и только у 13,5 % женщин с цефалгией в период «менструального окна». В голландском исследовании сообщалось о значительной дезадаптации пациенток, страдающих MАM, которая часто ограничивала их социальную активность (84%), домашнюю и семейную деятельность (81% и 58% соответственно), занятия спортом (55%) и работоспособность (45%)[13].

Диагноз менструальной мигрени ставится на основании клинической беседы, неврологического осмотра и анализа дневника головной боли. В ходе опроса уточняется гинекологический анамнез: продолжительность менструального цикла или вероятная стадия менопаузы, сведения о приеме оральных контрацептивов или заместительной гормональной терапии [14]. 

Лечение

Подходы к терапии эстроген-ассоциированной мигрени складываются из купирования приступов и профилактического лечения с использованием базовых препаратов, рекомендованных Международным обществом изучения головной боли.

Для подавления приступа назначают триптаны, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и производные эрготамина, из которых триптаны являются препаратами выбора, благодаря оптимальному соотношению «риск-польза» [3, 13]. На сегодняшний день они имеют самые убедительные уровни доказательности как для профилактики, так и для лечения приступов ИММ. Имеющиеся исследования подтверждают эффективность использования суматриптана, золмитриптана, алмотриптана, наратриптана в качестве препаратов, используемых во время приступа, и фроватриптана, наратриптана и золмитриптана в качестве профилактического лечения [3]. Зарубежом появились два новых класса препаратов терапии острой мигрени – дитаны и гепанты (антагонисты рецепторов CGRP), которые купируют болевой синдром не вызывают сужения сосудов и, таким образом, могут использоваться у пациентов с перенесенным инсультом, гипертонией или ишемической болезнью сердца [15,16]. 

Читайте также:  Таблетки при мигрени релпакс

Особенность профилактической терапии эстроген-ассоциированной мигрени заключается в использовании либо коротких курсов («мини-профилактики»), либо долгосрочных стандартных подходов, направленных на предупреждение приступов. 

Первые включают назначение препарата из группы НПВП или триптанов за 2-3 дня до планируемого наступления менструации продолжительностью 5-7 дней. С этой целью показано назначение напроксена натрия 500 (550) мг 2 раза день [17] либо золмитриптана 2,5 мг 2-3 раза в день [18]. Для краткосрочной профилактики также может быть использован эстрадиол (трансдермальный гель) в дозе 1,5 мг/сутки.

Использование непрерывной профилактической терапии целесообразно пациенткам, которые испытывают частые или затяжные приступы мигрени, значительно снижающие качество их жизни, подверженным риску развития абузусной головной боли на фоне избыточного использования обезболивающих средств. Назначаются препараты из группы бета-блокаторов, антиконвульсантов, антидепрессантов согласно рекомендациям Международного общества изучения головной боли для профилактики мигрени [11].

При менструальной мигрени возможна профилактика гормональными препаратами, которые подбираются гинекологом-эндокринологом с учетом рекомендаций невролога. Возможны варианты пролонгированного режима приема комбинированных гормональных контрацептивов (КГК), дополнительного назначения эстрогенов во время безгормонального интервала (БГИ) приема КГК или в перименструальном периоде естественного менструального цикла; сокращения БГИ при циклическом режиме приема КГК; использования чисто гестагенных контрацептивов с дезогестрелом [19].

В качестве немедикаментозных средств для купирования и профилактики мигрени рекомендован единственный зарегистрированный в нашей стране прибор для внешней тригеминальной нейромодуляции – CEFALY, продемонстрировавший хороший профиль безопасности и позитивные результаты клинических испытаний [20].

Список литературы

  1. Todd С., Lagman-Bartolome A.M., Lay Ch. Women and Migraine: the Role of Hormones. Neurology and Neuroscience Reports. 2018;18(42):1-6. doi: 10.1007/s11910-018-0845-3
  2. Lipton R.B., Stewart W.F., Diamond S., et al. Prevalence and burden of migraine in the United States: data from the American Migraine Study II. Headache. 2001;41(7):646–57. doi: 10.1046/j.1526-4610.2001.041007646.x
  3. Cupini L.M., Corbelli I., Sarchelli P. Menstrual migraine: what it is and does it matter? Journal of Neurology. 2020. doi: 10.1007/s00415-020-09726-2
  4. Li W., Diao X., Chen Ch. et al. Changes in hormones of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in migraine patients. Journal of Clinical Neuroscience. 2017;50:165-171. doi: 10.1016/j.jocn.2017.11.011
  5. Кирьянова Е.А., Табеева Г.Р. Особенности коморбидности менструально-ассоциированной мигрени // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(1):76–80. doi: 10.14412/2074-2711-2020-1-76-80
  6. MacGregor E.A. Migraine, menopause and hormone replacement therapy. Post Reproductive Health. 2017;0(0):1–8. doi: 10.1177/2053369117731172
  7. Broner S.W., Bobker S., Klebanoff L., Migraine in Women. Semin Neurol. 2017;37:601–610. doi: 10.1055/s-0037-1607393
  8. Martin V.T., Behbehani M. Ovarian hormones and migraine headache: understanding mechanisms and pathogenesis – pt I. Headache.2006; 46 (1): 3–23. doi: 10.1111/j.1526-4610.2006.00309.x.
  9. Warnock J.K., Cohen L.J., Blumenthal H., Hammond J.E. Hormone-related Migraine Headaches and Mood Disorders: Treatment with Estrogen Stabilization. Pharmacotherapy.  2017 Jan;37(1):120-128. doi: 10.1002/phar.1876
  10. Allais G., Chiarle J., Sinigaglia S. et al. Estrogen, migraine, and vascular risk. Neurological Sciences 2018; 39 (1):11–20. doi: 10.1007/s10072-018-3333-2
  11. Headache classification committee of the international headache society (ihs) the international classification of headache disorders, Cephalalgia, 2018, vol. 38, no. 1, pp. 1–211. doi: 10.1177/0333102417738202
  12. Delaruelle Z., Ivanova T., Khan S. et al. Male and female sex hormones in primary headaches. The Journal of Headache and Pain. 2018;19(117).  doi: 10.1186/s10194-018-0922-7
  13. Allais G., Chiarle G., Sinigaglia S, Benedetto C. Menstrual Migraine: a review of current and developing pharmacotherapies for women. Journal Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2018;19:123-136.   doi: 10.1080/14656566.2017.1414182
  14. Hipolito Rodrigues M. A., Maitrot-Mantelet L., Plu-Bureau G., Gompel A. Migraine, hormones and the menopausal transition. Climacteric. 2018;21(3):256-266. doi: 10.1080/13697137.2018.1439914
  15. Kuca B., Silberstein S.D., Wietecha L. et al. Lasmiditan is an effective acute treatment for migraine: A phase 3 randomized study. Neurology 2018; 91(24): e2222-2232. doi:10.1212/WNL.0000000000006641
  16. Petersen K.A., Lassen L.H., Birk S. et al. BIBN4096BS antagonizes human alpha-calcitonin gene related peptide-induced headache and extracerebral artery dilatation. Clin Pharmacol Ther 2005; 77(3):202-213. doi: 10.1016/j.clpt.2004.10.001.
  17. Sances G., Martignoni E., Fioroni L. et al. Naproxen sodium in menstrual migraine prophylaxis: a double-blind placebo controlled study. Headache 1990; 30:705. doi: 10.1111/j.1526-4610.1990.hed3011705.x
  18. Hu Y., Guan X., Fan L., Jin L. Triptans in prevention of menstrual migraine: a systematic review with meta-analysis. J Headache Pain 2013; 14:7. doi:10.1186/1129-2377-14-7
  19. Пустотина О.А. Эстроген-ассоциированная мигрень и гормональная контрацепция. Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2017; 3: 144-150.
  20. Tao H., Wang T , Dong X. et al. Effectiveness of transcutaneous electrical nerve stimulation for the treatment of migraine: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Headache Pain. 2018;19(1):42. doi:10.1186/s10194-018-0868-9

Источник

Предыдущая статья
Что принимать от головной боли в период ...
Следующая статья
Помогает ли парацетамол от головной боли детям
@ Блог доктора Анчукова