Гормоны при менструальной мигрени
В обзоре освещена проблема менструальной мигрени – одной из тяжелых форм цефалгий. Описана клиническая картина менструальной мигрени. Приступы менструальной и менструально-ассоциированной мигрени более интенсивные и продолжительные, чаще сопровождаются тошнотой и рвотой, в большей степени дезадаптируют пациенток и хуже откликаются на лечение. Приведены данные фундаментальных исследований, проведенных в последние годы, которые позволили во многом понять патофизиологию менструальной мигрени. Половые гормоны (эстроген, прогестерон, тестостерон) в значительной степени влияют на функцию мозга. Эстрогены могут модулировать нейрональную активность через эстрогенные рецепторы, широко представленные в центральной нервной системе. Освещены результаты зарубежных исследований, посвященных вопросам лечения и профилактики менструальной мигрени. Лечение менструальной мигрени складывается из купирования приступов и профилактики. Пациентки с менструальной мигренью сталкиваются с недостаточной компетенцией гинекологов относительно мигрени и недостаточной компетенцией неврологов относительно гормональной терапии. Показано, что совместное ведение пациенток неврологами и гинекологами улучшает качество их лечения и считается «золотым стандартом». Поскольку приступы протекают гораздо тяжелее и хуже откликаются на терапию, то рекомендовано начинать терапию сразу с триптанов. Триптаны также могут использоваться для краткосрочной профилактики. В настоящее время пациенткам с менструальной мигренью может быть рекомендован доступный российский препарат Мигрепам (золмитриптан).
Существует очевидная взаимосвязь между менструальным циклом и мигренью. Если до пубертата распространенность мигрени среди мальчиков и девочек одинакова, то после пубертата она выше среди девушек по сравнению с юношами. По данным эпидемиологических исследований, 50–70% женщин отмечают возникновение мигрени в определенные фазы менструального цикла. У 14% женщин мигрень развивается исключительно во время менструаций. Связь эта настолько важна, что в Международной классификации головной боли III (2013 г. ) были выделены рабочие критерии менструальной мигрени (табл. 1) [8]. Согласно критериям, менструацией считается эндометриальное кровотечение, возникающее в результате нормального менструального цикла или отмены экзогенных прогестагенов, использующихся с целью контрацепции или гормональной заместительной терапии. Первый день менструации – день 1, предшествующий – день -1, последующий – день 2 (дня 0 не предусмотрено). Согласно классификации, менструальная мигрень делится на «чистую» менструальную мигрень, при которой приступы возникают исключительно в перименструальный период, и менструально-ассоциированную мигрень, при которой приступы возникают в перименструальный период, но могут развиваться и в другую фазу цикла.
Патофизиология менструальной мигрени
Данные фундаментальных исследований, проведенных в последние годы, позволили во многом понять патофизиологию менструальной мигрени. Половые гормоны (эстроген, прогестерон, тестостерон) в значительной степени влияют на функцию мозга. Эстрогены могут модулировать нейрональную активность через эстрогенные рецепторы, широко представленные в центральной нервной системе (ЦНС), особенно в гипоталамусе.
Эстрадиол синтезируется в нейронах различных областей головного мозга, которые участвуют в патогенезе мигрени. Так, уровень эстрогенов повышен в области таламуса, имеющей повышенную чувствительность к проведению болевых стимулов при мигрени, прилежащем ядре, регулирующем обеспечение механизма эмоционального подкрепления, миндалине, участвующей в развитии тревоги и страха. Модулируя активность этих областей, эстрогены могут вызывать такие симптомы мигрени, как аллодиния, изменения настроения, нарушения пищевого поведения. Кроме этого, серотониновые нейроны среднего мозга, имеющие проекции в лобные доли, лимбическую, диэнцефальную области, спинной мозг и регулирующие как настроение, так и проведение боли, содержат рецепторы и к эстрогену и к прогестерону [14]. Полиморфизмы гена эстрогена ESR-1 594G>A и 325C> G увеличивают риск мигрени на 40–60%, а полиморфизмы CYP19A1 rs10046 и CYP19A1 rs4646 ароматазы, катализирующей синтез эстрогенов, увеличивают и уменьшают риск мигрени соответственно.
Прогестерон также широко представлен в ЦНС и, по-видимому, имеет противоположные эстрогену эффекты. Так, прогестерон обладает противосудорожным эффектом.
Предполагается, что тестостерон обладает противомигренозной активностью. Так, синтетические дериваты тестостерона улучшают течение мигрени как у мужчин, так и у женщин, видимо, через подавление распространяющейся корковой депрессии. Кроме этого, распространенность мигрени выше среди гомосексуальных мужчин, у которых снижен уровень тестостерона, по сравнению с гетеросексуальными мужчинами (15, 5% и 7, 2% соответственно) .
Исследования половых гормонов при мигрени вызывают несомненный интерес. Так, у пациенток с «чистой» менструальной мигренью по сравнению со здоровыми лицами отмечается повышение уровня эстрогена и прогестерона во все фазы менструального цикла, особенно в лютеиновую фазу. Исходя из этих данных, можно предположить, что при мигрени имеет место дисфункция гипоталамуса, не только продуцирующего половые гормоны и кортизол, но и регулирующего циркадные ритмы. Это подтверждает недавно проведенное нейровизуализирующее исследование А. May, которое показало, что «генератором» приступа мигрени является дисфункция гипоталамуса и его связей с субкортикальными и стволовыми структурами. Каким образом половые гормоны могут быть связаны с приступом мигрени?
Гипоталамус продуцирует гонадотропный рилизинг-гормон, который выделяется с определенной периодичностью (рис. 1). Частота выделения гонадотропного рилизинг-гормона выше в фолликулярную фазу и период овуляции, тогда как в лютеиновую фазу отмечаются наибольшие колебания уровня этого гормона. Эстроген регулирует выделение гонадотропного рилизинг-гормона по принципу отрицательной обратной связи. Гонадотропный рилизинг-гормон регулирует гормональные колебания во время цикла – пик эстрогена в позднюю фолликулярную фазу и пик прогестерона в середине лютеиновой фазы через повышение уровня лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в середине цикла (день 14). Уровни половых гормонов (эстроген и прогестерон), а также их рилизинг-факторов – лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов падают к 28-му дню цикла (перед началом менструации) (см. рис. 1). Далее, в последующие 7 дней, эстроген и прогестерон находятся на стабильном низком уровне, тогда как с 14-го по 28-й день цикла уровни гормонов изменяются волнообразно. Эти волнообразные колебания половых гормонов в середине лютеиновой фазы приводят к повышению нейрональной возбудимости. Нейрональная возбудимость возрастает во время пиков эстрогенов – овуляторного и в середине лютеиновой фазы.
Эстрогены способны влиять на проведение боли на всех уровнях: на уровне твердой мозговой оболочки, тройничного нерва, тригеминального ганглия, тригеминального ядра, таламуса, корковых систем, а также нисходящих модулирующих систем. Данные преклинических исследований показывают, что эстрогены играют важную роль в регуляции сенситизации тригеминальных нейронов через непосредственную активацию кальцитонин ген-родственного пептида. В исследовании В. Barbosa Mde et al. были исследованы пороги болевой чувствительности у женщин в различные фазы менструального цикла (менструальную, фолликулярную, овуляторную, лютеиновую, предменструальную) . Самые низкие пороги боли отмечались в предменструальную фазу. Еще одним фактором, обусловливающим развитие и клинические особенности менструальной мигрени, является дисфункция высших центров восприятия боли. N. Maleki et al. при помощи функциональной нейровизуализации было показано, что у женщин, страдающих мигренью, имеется повреждение париетальной коры (precuneus) и островка, по сравнению с мужчинами с такой же клинической картиной мигрени. С учетом того, что половые гормоны могут повреждать нейрональные круги, регулирующие эмоции, можно предположить, что различные ответы на болевые стимулы у мужчин и женщин связаны именно с повреждением этих нейрональных кругов.
Клиническая картина менструальной мигрени
Менструальная мигрень имеет клинические особенности. Согласно анализу дневников, наиболее часто у большинства пациенток приступ мигрени возникает во 2–3-й дни менструации. Как популяционные, так и клинические исследования показывают, что приступы менструальной и менструально-ассоциированной мигрени более интенсивные, более продолжительные, чаще сопровождаются тошнотой и рвотой, в большей степени дезадаптируют пациенток и хуже откликаются на лечение. Приступы, которые возникают за 2 дня до начала менструаций, – с самым высоким уровнем интенсивности. Вероятность их более высокой интенсивности в 2, 1 раза выше, чем у приступов, развивающихся в первые 3 дня менструации, и в 3, 4 раза выше, чем у мигренозных атак, отмечающихся в другие фазы цикла.
Лечение менструальной мигрени
Лечение менструальной мигрени складывается из купирования приступов и профилактики. Для купирования менструальной мигрени могут использоваться те же препараты, что и для неменструальной мигрени, однако имеются определенные особенности. Поскольку приступы протекают гораздо тяжелее и хуже откликаются на терапию, то рекомендовано начинать терапию сразу с триптанов. Доказанным эффектом для снятия приступа менструальной мигрени обладают суматриптан, золмитриптан, олмотриптан, ризатриптан, наратриптан. Наиболее изучены эффекты золмитриптана. Так, в рандомизированное проспективное параллельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование вошли 579 пациенток. Купирование или значительный регресс головной боли через 2 ч после приема отмечался у 48% пациенток, принимавших золмитриптан, и 27% пациенток, принимавших плацебо (р<0, 0001) . В данном исследовании золмитриптан превосходил плацебо уже через 30 мин после приема препарата.
Профилактическая терапия менструальной мигрени может проводиться по тем же правилам, что и при неменструальной мигрени, а может быть краткосрочной, т. е. назначаться только в перименструальный период. Краткосрочная профилактика в большей степени подходит для истинной менструальной мигрени и рассматривается в случаях, когда триптаны неэффективны для купирования атак. Препарат для краткосрочной профилактики назначается за 2–3 дня до планируемого наступления менструации на 5–6 дней. Напроксен показал эффективность в небольшом открытом исследовании, однако в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании преимуществ по сравнению с плацебо получено не было. Был показан эффект некоторых триптанов: суматриптана, золмитриптана, наратриптана и фроватриптана. Наиболее доказательным было исследование с золмитриптаном (рис. 2). Так, при приеме 2, 5 мг золмитриптана 3 раза в день редукция приступов менструальной мигрени наполовину и более происходила у 58, 6% пациенток, а при приеме 2, 5 мг золмитриптана 2 раза в день – у 54, 7%. Также при приеме золмитриптана происходило снижение количества приступов менструальной мигрени в трех последовательных менструальных циклах (рис. 3) . В настоящее время пациенткам с менструальной мигренью может быть рекомендован доступный российский препарат Мигрепам.
Для краткосрочной профилактики также может быть использован эстрадиол (трансдермальный гель) в дозе 1, 5 мг, назначаемый за 2 дня до начала планируемой менструации на 7 дней. Существуют данные об эффективности приема пероральных препаратов магния, начиная с 15-го дня и до окончания менструации.
Если у пациенток менструально-ассоциированная мигрень или нерегулярный цикл, то лучше использовать постоянную профилактическую терапию бета-блокаторами, антиконвульсантами, антидепрессантами. При менструальной мигрени возможна также постоянная профилактика гормональными препаратами. Так, использование трансдермальных контрацептивов на протяжении 84 дней позволяло снизить количество дней с менструальной мигренью.
Проблема организации помощи пациенткам с менструальной мигренью
Пациентки с менструальной мигренью сталкиваются с недостаточной компетенцией гинекологов относительно мигрени и недостаточной компетенцией неврологов относительно гормональной терапии. Подбор гормональной терапии должен осуществляться гинекологом с учетом всех особенностей пациентки, а терапию мигрени должен назначать невролог. Кроме этого, 74% пациенток с менструальной мигренью имеют сопутствующую гинекологическую патологию и нуждаются в консультации специалиста. В 2012 г. в Дании была создана специализированная клиника менструальной мигрени. Было показано, что совместное ведение пациенток неврологами и гинекологами улучшает качество их лечения. Так, количество дней с мигренью снижается с 6 до 3, 83 дня, улучшается качество жизни. Такой подход к лечению менструальной мигрени может считаться «золотым стандартом».
Азимова Ю. Э. (Университетская клиника головной боли, Москва)
Статья добавлена 19 января 2018 г.
Источник
Первое более точное описание менструальной мигрени происходит от 1660 года (Дж. А.ван дер Линден: «De Hemicrania Menstrua»). Автор описывает заболевание маркизы Бранденбург, которая страдала от недуга каждый месяц, во время менструации («during the menstrual flow»), при этом он сопровождался тошнотой и рвотой.
Около 50-60% женщин сообщают о том, что болезненные приступы часто вызываются влиянием менструации. Приступы могут произойти перед, во время или после менструации и напрямую зависимы от овуляции.
Диагноз менструальной мигрени
Диагностика заболевания, возникающего перед или во время менструации является достаточно сложной, т.к. большинство женщин имеют приступы вне периода ввиду чего связь с гормональными изменениями очень неясна.
То, что гормональные изменения играют важную роль в возникновении приступа у женщин, достоверно известно, но часто наблюдаются другие триггеры (стресс, переутомление, диетические ошибки и т.д.).
Известно, что мигрень возникает в детстве и число приступов перед первой менструацией одинаковое у мальчиков и девочек, а в возрасте до 10 лет недуг среди мальчиков встречается чаще. Во время первого менструального периода количество проявлений заболевания у женщин резко возрастает.
Большое различие в цифрах, указывающих на количество заболеваемости менструальной мигренью обусловлено тем, что существует множество различных мнений относительно того, когда речь идёт о чистой менструальной мигрени, предменструальной или мигрени, связанной с менструацией.
Чаще всего у женщин-мигреников наблюдается накопление приступов непосредственно во время менструации. В этих случаях речь идёт о менструальной мигрени.
Другие женщины имеют накопление приступов заболевания перед менструацией (7-2 дня до начала цикла). Если недуг не возникает в другой фазе цикла, говорится о предменструальной мигрени, которая, как правило, сопровождается другими симптомами ПМС:
1. Депрессия.
2. Тревога.
3. Замедление мышления.
4. Усталость и сонливость.
5. Боли в спине.
6. Болезненность груди.
7. Отёк конечностей.
8. Тошнота.
9. Общий дискомфорт.
Настоящая менструальная мигрень встречается только у 10% женщин. Почти всегда она возникает без ауры, и происходит только в 1-й день менструации с дисперсией плюс ± 2 дня.
Ложная менструальная мигрень – это недуг, связанный с менструацией, но без определённой временной связи с началом цикла.
Мигрень при исключении комбинированных оральных контрацептивов (КОК) – проявляется во время менструальной паузы и связана со снижением уровня гормонов эстрогена и прогестина.
Крайне редко встречаются регулярные приступы мигрени во время овуляции и сразу после менструации.
Мигрень при месячных – причины
Существует несколько теорий, объясняющих причины и факторы риска проявления менструальной мигрени.
Причины согласно теории №1
Менструальный цикл зависим от результатов сложных гормональных изменений в гипоталамо-гипофизарной системе, влияющих на функцию яичников. Поэтому вполне вероятно, что мигрень зависит от индивидуальных особенностей гормональных изменений, однако, при диагностике необходимо искать и дополнительные процессы.
Причины согласно теории №2
Снижение уровня эстрогена после продолжительного более высокого его уровня, которое происходит во время поздней лютеиновой фазы нормального менструального цикла может быть спусковым механизмом возникновения приступа.
Причины согласно теории №3
Вход простагландинов (липидных физиологически активных веществ) в системный кровоток может вызвать пульсирующие головные боли, тошноту и рвоту. В связи с менструальным циклом между фолликулярной к лютеиновой фазами происходит трехкратный подъём уровней простагландинов в эндометрии с дальнейшим увеличением во время менструации. Максимальные уровни простагландинов и их метаболитов в системном кровотоке наступают в течение первых 48 часов после начала менструации. Этот механизм, скорее всего, отвечает за приступы мигрени в начале менструального цикла.
Лечение приступов менструальной мигрени
Лечение отдельных приступов перед и во время менструации существенно не отличается от обычного лечения. Тем не менее, приступы менструальной мигрени, обычно, более интенсивные, длительные и практически неподдающиеся традиционной терапии. Поэтому в качестве препаратов первого выбора рекомендуются специфические антимигренозные препараты (триптаны). Непосредственно перед приступом, когда чувствуется его приближение, можно однократно или многократно принимать Суматриптан и его дженерики, Элетриптан (Релпакс), Золмитриптан (Зомиг) или Наратриптан (Нарамиг).
При лечении менструальной мигрени хороший эффект показывает Фроватриптан, который имеет длительный период полураспада и низкую частоту побочных проявлений.
При менее интенсивных приступах могут помочь анальгетики (Аспирин, Парацетамол, Метамизол и т.д.) или НПВС, которые снижают уровень простагландинов путём ингибирования циклооксигеназы.
В общем, НПВС могут быть использованы для лечения или профилактики мигрени перед и во время менструации, в периоды максимальной восприимчивости к приступам.
Профилактика менструальной мигрени
1. Как и при любой мигрени, в первую очередь, следует попытаться принять меры для устранения триггеров негормонального характера (стресс, депрессия, неправильный образ жизни и т.д.).
2. В превентивных целях рекомендуется интермитентная профилактика, методы которой определяются циклом периодичности и возможным наличием симптомов менопаузы. Об этом виде профилактики следует проконсультироваться со впециалистом.
3. Можно принимать отдельные, указанные выше (пункт «Лечение приступов менструальной мигрени»), препараты в течение определённого непродолжительного времени до начала цикла и несколько дней во время менструации.
Для профилактики менструальной мигрени при регулярном цикле можно принимать ингибиторы простагландинов, которые также благоприятно влияют на симптомы меноррагии и дисменореи (например, Напроксен 2×550 мг или Нимесулид 2х100 мг ежедневно, за день до ожидаемого начала менструации, в течение 7 дней), или с 4-го дня до начала менструации, в течение 7 дней чрескожно или трансдермально вводить эстроген. Иногда хорошие результаты показывает периодическое введение Триптанов (Фроватриптан, Наратриптан).
Женщины с нерегулярным циклом могут использовать Напроксен 2×550 мг или Нимесулид 2×100 мг с 1-го по 7-й день менструации.
Гормональная терапия основана на поддержании стабильного уровня эстрогена
1. Стабильно высокий.
2. Стабильно низкий.
Стабильно высокий уровень эстрогена
1. Периодическое применение эстрогена в течение 7 дней, с первой дозой, введённой за 5 дней до ожидаемой менструации. Этот метод может быть использован у женщин с однозначной предменструальной мигренью.
2. Приём КОК в расширенном цикле, т.е., с исключением менструальной паузы в течение 3-6 месяцев.
Стабильно низкий уровень эстрогена
1. Приём гестагенной гормональной контрацепции.
2. При введении гормональной контрацепции следует принимать во внимание противопоказания и факторы риска в отношении увеличения числа случаев тромбоэмболии, особенно, у курильщиков.
Источник