Головная боль от изониазида
Отравление изониазидом (гидразидом изоникотиновой кислоты, ГИНК) и его побочные эффектыИзониазид (гидразид изоникотиновой кислоты — ГИНК) представляет собой основное средство для лечения активного туберкулеза, а также предпочтительное профилактическое средство при положительных кожных туберкулиновых пробах. Пероральная передозировка этого вещества приводит к серьезным отравлениям вплоть до летального исхода. Последний бывает результатом непроходящих судорог или чрезмерной седатации, часто применяемой для купирования припадков. Клиническая триада передозировки ГИНК включает рецидивирующие припадки, резистентные к обычным противосудорожным агентам, метаболический ацидоз, часто не устраняемый бикарбонатом натрия, и кому. Передозировку изониазида следует подозревать во всех случаях не объяснимых иными причинами метаболического ацидоза и судорог. Предпочтительным средством лечения такой интоксикации (припадки, ацидоз, кома) является пиридоксин, вводимый из расчета 1 г на каждый грамм предположительно принятого внутрь количества ГИНК. Как эффективные методы удаления ГИНК из организма зарекомендовали себя гемодиализ, перитонеальный диализ, гемоперфузия и обменное переливание крови, хотя применяют их редко. Передозировки изониазида отмечались у американских индейцев, среди которых широко распространены туберкулез и самоубийства. а) Токсичная доза. Однократный прием внутрь 1,5 г (5 таблеток по 300 мг) изониазида может вызвать интоксикацию у взрослого человека. Единовременный прием 2—3 г токсичен в большинстве случаев. Доза 3 мг/кг обусловила у одного эпилептика эпилептический статус с летальным исходом. Единовременный прием 6—10 г (20—30 таблеток по 300 мг) чреват тяжелым отравлением и смертью. Без лечения однократная пероральная доза 10—15 г и более часто приводит к гибели взрослого человека. У некоторых пациентов припадки наблюдаются после приема дозы 35—40 мг/кг, а доза 80—150 мг/кг индуцирует припадки с высокой смертностью. Согласно имеющимся данным, к развитию эпилептического статуса приводили дозы от 900 мг до 40 г. б) Токсикокинетика изониазида: в) Беременность и лактация. Применяемый во время беременности изониазид появляется в крови плода. В грудном молоке его обнаруживают в концентрациях 0,6—1,2 мг/100 мл через 1 — 10 ч после приема кормящими матерями 5—10 кг/кг. Это соответствует уровню изониазида в плазме. г) Клиническая картина отравления изониазидом. – Регулярное применение. Длительный прием доз ГИНК, превышающих терапевтические, чреват развитием симптомов хронического отравления. Ранними тревожными признаками служат тошнота и рвота, однако припадки иногда начинаются и без таких проявлений острой интоксикации изониазидом, как кома, тяжелый метаболический ацидоз и гипергликемия. – Изониазидассоциированный гепатит: д) Лечение отравления изониазидом: – Стабилизация состояния: 1. Припадки. Припадки могут спонтанно начаться уже на ранней стадии интоксикации, поэтому индуцировать рвоту у симптоматических пациентов до специфического лечения (пиридоксин, диазепам) не рекомендуется. Диазепам (повышает активность гамма-аминомасляной кислоты в головном мозге, при купирований припадков действует синергически с пиридоксином) вводят в дозе 5—10 мг в крупную вену со скоростью 5 мг/мин; затем эту вену промывают 5 % водным раствором декстрозы (Д5В) или изотоническим физиологическим раствором с 5 % декстрозы (Д5ИФР). 2. Ацидоз. Если ацидоз резистентен к специфической терапии (пиридоксин, диазепам, вливание жидкости), вводят внутривенно ударную дозу бикарбоната натрия 44— 88 мэкв/л. Нельзя смешивать этот препарат с раствором пиридоксина. Ведут мониторинг электрокардиограммы и наблюдение за возможными признаками гипо- или ги-перкалиемии. – Очистка пищеварительного тракта. Бессимптомные пациенты, принявшие внутрь потенциально токсичное количество изониазида, после индукции рвоты сиропом ипекакуаны и введения активированного угля и слабительных средств должны наблюдаться не менее 4 ч, поскольку интоксикация часто развивается по истечении латентного периода. Если спустя более 4 ч после перорального приема изониазида в дозе ниже 20 мг/кг (1,5 г у взрослого) точно установлено, что отравления не произошло, как правило, достаточно только внимательного наблюдения. Если у пациента были припадки и он находится в постиктальном состоянии, его дыхательные пути защищены (эндотрахеальная интубация) и уже введен пиридоксин, желудок можно опорожнить путем промывания, направив полученную при этом жидкость на токсикологическое исследование. После опорожнения желудка необходимо применить активированный уголь и слабительные средства. – Усиление выведения. Поскольку изониазид очень слабо связывается с белками, а его объем распределения низок, это вещество в принципе хорошо удаляется посредством диализа, однако из-за короткого периода полужизни и наличия эффективного антагониста (пиридоксина) необходимость в такой процедуре возникает редко. Если применяется перитонеальный диализ, к используемой для него жидкости можно добавить пиридоксин. Гемоперфузия бывает полезна с точки зрения уменьшения периода полужизни изониазида и его сывороточной концентрации. Обменное переливание крови с успехом применялось у детей. Экстракорпоральное выведение рекомендуется при серьезной интоксикации, обычно после того, как другие меры (введение пиридоксина, очистка пищеварительного тракта, инфузионная терапия, применение бикарбоната) оказались неэффективными или у пациента тяжелая почечная недостаточность. В ряде случаев применялся форсированный диурез (вливание жидкостей или фуросемид), обеспечивавший выделение мочи со скоростью 3—6 мл/кг в час, однако его польза точно не установлена. Эта процедура требует большой осторожности в связи с опасностью перегрузки организма водой или развития электролитного дисбаланса. – Антидоты изониазида. Если существуют сомнения по поводу того, что конвульсии и кома обусловлены передозировкой изониазида, рекомендуется ранняя терапевтическая проба с внутривенным введением пиридоксина, которая относительно безопасна и потенциально полезна. Пиридоксин надо применять при подозрении на передозировку изониазида или ее подтверждении даже без припадков у пострадавшего. Оптимальная доза антидота должна быть по крайней мере равна максимальному предполагаемому количеству принятого внутрь изониазида. Пиридоксин используют в виде 5 или 10 % водного раствора и вводят внутривенно в течение 5 мин (5 г/мин в 50 мл), повторно вводя эту дозу с интервалами 5—20 мин в случае сохранения коматозного состояния или судорог. Пиридоксин продается во флаконах в концентрации 1 г/10 мл. Если принятая внутрь доза изониазида неизвестна, сначала надо ввести 5,0 г пиридоксина, а затем с интервалами 30 мин еще по 5 г, пока не прекратятся припадки или пациент не придет в сознание. Пиридоксин нельзя смешивать в бутылке для внутривенного введения с бикарбонатом натрия. Когда судороги купированы, индуцированный припадками лактат-ацидоз пройдет спонтанно и бикарбонат натрия может вообще не понадобиться. Слишком высокая доза пиридоксина способна вызвать тахипноэ, аномалии постуральных рефлексов, паралич и судороги. Пациенты с передозировкой изониазида переносили без побочных эффектов до 52 г антидота внутривенно. В одном исследовании не отмечено отрицательных последствий при дозах пиридоксина 70— 357 мг/кг. Его раствор концентрацией 5 % или 10 % (масса/объем) можно готовить в Д5В, пропущенном через фильтр с диаметром пор 0,45 мкм, и вливать непрерывно в течение 30—60 мин. – Поддерживающая терапия при отравлении изониазидом:
– Вернуться в оглавление раздела “Токсикология” Оглавление темы “Отравление антибиотиками”:
|
Источник
Содержание
- Структурная формула
- Латинское название вещества Изониазид
- Фармакологическая группа вещества Изониазид
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Характеристика вещества Изониазид
- Фармакология
- Применение вещества Изониазид
- Противопоказания
- Ограничения к применению
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Побочные действия вещества Изониазид
- Взаимодействие
- Передозировка
- Пути введения
- Меры предосторожности вещества Изониазид
- Взаимодействия с другими действующими веществами
- Связанные новости
- Торговые названия
Структурная формула
Русское название
Изониазид
Латинское название вещества Изониазид
Isoniazidum (род. Isoniazidi)
Химическое название
Гидразид 4-пиридинкарбоновой кислоты
Брутто-формула
C6H7N3O
Фармакологическая группа вещества Изониазид
- Другие синтетические антибактериальные средства
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Код CAS
54-85-3
Характеристика вещества Изониазид
Противотуберкулезное средство. Гидразид изоникотиновой кислоты, структурный аналог витамина В6. Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Чувствителен к воздействию воздуха и света. Легко растворим в воде, трудно — в этиловом спирте, очень мало — в хлороформе, практически нерастворим в эфире, бензоле. pH 1% водного раствора от 5,5 до 6,5. Молекулярная масса 137,14.
Фармакология
Фармакологическое действие – антибактериальное, бактерицидное, противотуберкулезное.
Ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу и подавляет синтез миколовой кислоты (основного компонента клеточной мембраны микобактерий туберкулеза). Оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis в стадии размножения, МПК 0,015 мкг/мл. Действует на возбудителей, расположенных вне- и внутриклеточно (внутриклеточные концентрации в 50 раз превышают внеклеточные). Наиболее эффективен при остро протекающих процессах. Активность в отношении атипичных микобактерий низкая. При монотерапии быстро развивается резистентность возбудителя (в 70% случаев).
Хорошо абсорбируется из ЖКТ (прием во время еды снижает всасывание), может подвергаться значительной биотрансформации при «первом прохождении» через печень. Cmax достигается через 1–3 ч и при приеме 300 мг составляет 3–7 мкг/мл, эффективная концентрация сохраняется в течение 6–24 ч после перорального приема. Связывание с белками плазмы очень низкое (0–10%). Объем распределения — 0,57–0,76 л/кг. Присутствует в эффективных концентрациях во многих тканях (включая участки казеозного некроза) и биологических жидкостях, в т.ч. плевральной и асцитической, мокроте, слюне. Проходит через ГЭБ, в спинно-мозговой жидкости его концентрация составляет примерно 20% таковой в плазме крови. Метаболизируется в печени: ацетилируется N-ацетилтрансферазой до фармакологически неактивного N-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин (оказывает гепатотоксичное действие). Скорость инактивации генетически детерминирована системой цитохрома Р450: среди пациентов различают «быстрых инактиваторов» (выделение менее 10% активного вещества с мочой в течение суток), у которых Т1/2 составляет 1 ч, и «медленных инактиваторов» (выделение более 10% активного вещества), у которых относительно мало N-ацетилтрансферазы и Т1/2 составляет около 3 ч. «Быстрым инактиваторам» может потребоваться несколько большая доза для поддержания эффективной концентрации в крови. Индивидуальная скорость ацетилирования существенно не влияет на эффективность изониазида при ежедневном приеме, но может уменьшать антимикобактериальную активность при его прерывистом (1–2 раза в неделю) введении. У новорожденных Т1/2 удлиняется до 7,8–19,8 ч (вследствие незрелости ферментных систем печени). Выводится почками (75–95%), преимущественно в виде неактивных метаболитов (N-ацетилизониазид, 93 и 63% у «быстрых» и «медленных» инактиваторов соответственно, и изоникотиновая кислота), в небольших количествах — с фекалиями. При Cl креатинина <10 мл/мин и при нарушении функции печени возрастает риск токсичности. При гемодиализе удаляются значительные количества изониазида (в течение 5 ч — до 73%); эффективность перитонеального диализа ограничена.
Проходит через гематоплацентарный барьер, определяется в сыворотке крови плода в концентрациях, сопоставимых или превышающих таковые в сыворотке крови матери. Возможно возникновение миеломенингоцеле и гипоспадии, геморрагий (вследствие гиповитаминоза К) у плода, в дальнейшем может приводить к задержке психомоторного развития у ребенка. В опытах на животных показано эмбриотоксическое действие. Проникает в грудное молоко, достигая концентраций, сопоставимых с концентрацией в плазме крови. Ребенок получает 0,75–2,3% дозы, принятой матерью; возможно возникновение гепатита и периферических невритов. В исследованиях на животных показана большая частота возникновения опухолей легких на фоне введения изониазида, у человека канцерогенных и онкогенных свойств не выявлено.
У пожилых людей чаще возникает гепатит (2,6% пациентов, в сравнении с 0,3% — люди молодого возраста); риск развития периферического неврита выше у людей старше 65 лет, беременных женщин, больных сахарным диабетом, при хронической почечной недостаточности, алкоголизме, у людей, принимающих противосудорожные средства. В высоких дозах может вызывать дефицит витамина В6, преимущественно у взрослых.
Применение вещества Изониазид
Туберкулез (любой локализации, у взрослых и детей, в комбинации с другими ЛС); первичная и вторичная химиопрофилактика инфицированных и контактных по туберкулезу людей.
Противопоказания
Гиперчувствительность, в т.ч. к этионамиду, пиразинамиду, Ниацину (никотиновая кислота) и другим сходными по химической структуре ЛС, эпилепсия, склонность к судорожным припадкам, полиомиелит (в т.ч. в анамнезе), тяжелая печеночно-почечная недостаточность, психические заболевания, выраженный атеросклероз, заболевания зрительного и периферических нервов, токсический гепатит в анамнезе, связанный с приемом изониазида или его производных (фтивазид, метазид, опиниазид), флебит (в/в введение).
Ограничения к применению
Дозы выше 10 мг/кг/сут: беременность, кормление грудью, порфирия, психоз в анамнезе, алкоголизм, легочно-сердечная недостаточность III стадии, артериальная гипертензия II и III стадии, ИБС, распространенный атеросклероз, заболевания нервной системы, бронхиальная астма, псориаз, экзема (в фазе обострения), гипотиреоз, острый гепатит, цирроз печени, хроническая почечная недостаточность.
Применение при беременности и кормлении грудью
При беременности применение возможно только по строгим показаниям, при сопоставлении предполагаемой пользы для матери и риска для плода (следует применять в дозах до 10 мг/кг/сут).
Категория действия на плод по FDA — C.
На время лечения рекомендуется отказаться от грудного вскармливания.
Побочные действия вещества Изониазид
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, раздражительность, инсомния, энцефалопатия, эйфория, амнезия, неврит или атрофия зрительного нерва, периферический неврит и полиневрит, парестезия, паралич конечностей, судороги, в т.ч. генерализованные, учащение судорожных припадков у больных эпилепсией, интоксикационный психоз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): сердцебиение, повышение системного и легочного АД, усиление ишемии миокарда у пожилых пациентов, боль в области сердца, стенокардия; агранулоцитоз, гемолиз (при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), сидеробластная или апластическая анемия, тромбоцитопения.
Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту, тошнота, рвота, гипербилирубинемия, продромальные симптомы гепатита (потеря аппетита, тошнота или рвота, необычная усталость или слабость), повышение активности печеночных трансаминаз, токсический гепатит.
Со стороны мочеполовой системы: гинекомастия, меноррагия, дисменорея.
Аллергические реакции: эозинофилия, кожная сыпь.
Прочие: мышечные подергивания, атрофия мышц, лихорадка, «кушингоид», гипергликемия, лихорадка, флебит (при в/в введении).
Взаимодействие
Антациды, особенно алюминийсодержащие, уменьшают всасывание изониазида. Усиливает (взаимно) эффект других противотуберкулезных препаратов. При одновременном приеме со стрептомицином замедляется выведение почками обоих ЛС, с рифампицином — возрастает риск гепатотоксичности. Гепатотоксичность потенцируется изофлураном. Витамин B6 и глутаминовая кислота уменьшают вероятность побочных эффектов, ингибиторы МАО — увеличивают. Подавляет метаболизм, увеличивает концентрацию в плазме и усиливает действие непрямых антикоагулянтов, теофиллина, бензодиазепинов, карбамазепина, этосуксимида; снижает концентрацию кетоконазола. Усиливает токсические эффекты циклосерина, дисульфирама, энфлурана, фенитоина, парацетамола и других ЛС, оказывающих гепато- и нейротоксическое действие.
Передозировка
Симптомы: вялость, головокружение, тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, зрительные галлюцинации, невнятная речь, дезориентация, гиперрефлексия, угнетение дыхания, метаболический ацидоз, судороги, ступор, кома, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия.
Лечение: ИВЛ, в/в барбитураты короткого действия, в/в витамин В6 (в дозе, эквивалентной принятой дозе изониазида; если доза неизвестна, вводят по 5 г витамина В6 в виде 5% водного раствора каждые 5–30 мин до прекращения судорожных припадков или восстановления сознания), натрия бикарбонат (при развитии метаболического ацидоза), диазепам, тиопентал натрий, после прекращения судорог — промывание желудка, прием активированного угля и слабительных средств, осмотические диуретики, форсированный диурез, гемодиализ; при невозможности проведения гемодиализа — перитонеальный диализ одновременно с форсированным диурезом.
Пути введения
Внутрь, в/м, в/в, внутрикавернозно, ингаляционно.
Меры предосторожности вещества Изониазид
Тяжелый и иногда фатальный гепатит, ассоциированный с терапией изониазидом, может развиться даже через несколько месяцев лечения. Риск возникновения гепатита зависит от возраста; примерная частота: 1/1000 человек в возрасте моложе 20 лет, 3/1000 в возрастной группе 20–34 года, 12/1000 в возрастной группе 35–49 лет, 23/1000 в возрастной группе 50–64 года, 8/1000 в возрасте старше 65 лет. Риск гепатита повышается при ежедневном употреблении алкоголя. Точных данных о доле фатальных исходов при изониазидиндуцированном гепатите нет, но, по данным U.S. Public Health Service Surveillance Study (PDR, 2005), среди 13838 пациентов, получавших изониазид, было зафиксировано 8 летальных исходов из 174 случаев гепатита. В связи с этим пациентов, получающих изониазид, следует ежемесячно тщательно обследовать. Повышение уровня сывороточных трансаминаз наблюдается примерно у 10–20% пациентов, обычно в первые несколько месяцев терапии. Несмотря на продолжение терапии, показатели возвращаются к норме, но в некоторых случаях развивается прогрессирующая дисфункция печени. Пациенты должны быть проинструктированы о немедленном обращении к врачу при появлении какого-либо продромального симптома гепатита (усталость, слабость, недомогание, анорексия, тошнота или рвота). Если симптомы и признаки нарушения функции печени (в т.ч. повышение активности печеночных трансаминаз) обнаруживаются, препарат сразу отменяют, т.к. при продолжении приема возможно более серьезное поражение печени. Возобновляют лечение после нормализации показателей.
При появлении симптомов нарушения зрения на фоне лечения требуется немедленное, а в дальнейшем — регулярное офтальмологическое обследование (для своевременной диагностики поражения зрительного нерва).
Во время лечения следует избегать употребления алкоголя.
Лечение изониазидом следует сочетать с приемом витамина В6 (внутрь 60–100 мг через 2 ч после инъекции изониазида, или в/м 100–150 мг/сут через 30 мин после инъекции), глутаминовой кислоты (1–1,5 г/сут), витамина В1 (в/м 1 мл 5% раствора тиамина хлорида или 1 мл 6% раствора тиамина бромида) и натриевой соли АТФ с целью профилактики периферической нейропатии и других побочных явлений со стороны нервной системы.
Следует соблюдать максимально возможные интервалы между введениями изониазида и стрептомицина, принимать изониазид не менее чем за 1 ч до приема антацидов.
Употребление в пищу сыра (швейцарский и др.), рыбы (тунец и др.) и некоторых других продуктов на фоне приема изониазида может сопровождаться ощущением жара или ознобом, покраснением и зудом кожи, сердцебиением, потливостью, головной болью, головокружением вследствие нарушения изониазидом метаболизма тирамина и гистамина.
Взаимодействия с другими действующими веществами
Перейти
Связанные новости
- Рост туберкулеза с лекарственной устойчивостью
Торговые названия
Источник