Головная боль от глютамата

    Мигрень – это мультисистемное заболевание с сосудистыми, воспалительными, неврологическими и биохимическими компонентами, которые приводят к гипервозбудимости центральных нейронов.

   Глутамат, вырабатываемый вне человеческого организма, наиболее известен как «глутамат натрия» (MSG), который является натриевой солью глутаминовой кислоты. MSG – это хорошо известная пищевая добавка и усилитель вкуса, которая более 100 лет используется в азиатской кухне из-за вкуса, который она придает пище. Считается, что связывание MSG со специфическим метаботропным рецептором глутамата, отличным от рецепторов сладкого, соленого, кислого и горького, является причиной этого “пятого” вкусового ощущения.  Помимо того, что синтезируется в качестве пищевой добавки, MSG также встречается в естественных условиях в некоторых пищевых продуктах, таких как помидоры и сыр, в довольно высоких уровнях. Организм человека предпочитает использовать L-глутаминовую кислоту, которая является естественной преобладающей формой глутамата. Вторая форма глутаминовой кислоты, D-энантиомерная форма D-глутаминовой кислоты, встречается в природе только в клеточных стенках некоторых бактерий. Изготовленный / обработанный MSG обычно содержит L-глутаминовую кислоту в дополнение к D-энантиомеру D-глутаминовой кислоте и смеси примесей пироглутаминовой кислоты, моно- и дихлорпропанолов и гетероциклических аминов. Необходимы дальнейшие исследования, касающиеся влияния метаболизма D-аминокислот на нормальный метаболизм L-аминокислот, поскольку некоторые исследования показали, что, когда D-глутамат вводят мышам в больших дозах, он может подавлять иммунологическую активность.

    Ранние сообщения утверждали, что MSG может быть причиной головной боли, и Альфред Скопп в 1991 году опубликовал исследование «MSG и головная боль, вызванная гидролизованным растительным белком: обзор и тематические исследования».  Согласно этому исследованию, MSG, тирамин и аспартам оказались триггерами мигрени у восприимчивых людей. Это наблюдение подтверждается обсуждением в опубликованной литературе синдрома китайского ресторана (CRS), который теперь более известен как симптомокомплекс MSG.  Симпомокомплекс  MSG относится к триаде симптомов, впервые зафиксированной в 1968 году после приема китайской пищи. Испытываемые симптомы были описаны как «онемение в задней части шеи и рук, постепенно распространяющееся на руки и спину, общая слабость, и учащенное сердцебиение », и считалось, что это вызвано употреблением пищи, богатой глютаматом натрия, в частности китайской кухни. 

    Было показано, что MSG, вводимый внутривенно крысам, повышает концентрацию глутамата в мышечной ткани путем активации рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA).  Также было показано, что повышенные концентрации глутамата в тканях способствуют появлению  боли и изменению чувствительности при определенных состояниях мышечно боли.  В одном  исследовании сообщалось о значительном усилении симптомов головной боли и чувствительности перикраниальных мышц у участников эксперимента после приема MSG, а также повышения систолического артериального давления. Отмечено, что субъекты, потребляющие глутамат натрия, имели более высокий системный уровень глутамата, и именно поэтому участники чаще страдали от головной боли , которая  сопровождалась повышением  чувствительности мышц , в частности, жевательной мышцы.

   Глутамат, подобно серотонину и дофамину, является важным нейротрансмиттером в ЦНС, который обеспечивает быструю возбуждающую синаптическую нейротрансмиссию через ионотропные и метаботропные рецепторы. Глутаматергические рецепторы являются молекулярными медиаторами, через которые действует глутамат, и обнаруживаются в тригеминоваскулярной системе и ее структурах. Глутамат хранится внутриклеточно внутри синаптических везикул, где его концентрация может достигать 100 миллимоляр, и он неактивен до тех пор, пока не попадет в синапс. Считается, что глутамат необходим  для активации тригеминоваскулярной системы и центральной сенсибилизации , является субстратом для различных ферментов в глутаматергических синапсах и находится на пересечении метаболических путей, выступая в качестве предшественника ингибирующего нейротрансмиттера GABA, а также  принимает участие в энергетическом метаболизме мозга и гомеостазе азота. Существует два пути, по которым можно синтезировать глутамат: большая часть синтезируется путем дезамидирования глутамина через фермент глутаминазу и в меньшей степени примерно треть получается из глюкозы через промежуточные соединения цикла трикарбоновых кислот (ТСА) (α-кетоглутарат) и трансаминирования с ГАМК.

 При  мигрени имеется нарушенная глутаматергическая система может проявляться в виде повышенной возбудимости нейронов. Также накапливаются доказательства того, что глутаматные рецепторы проявляют модулирующий эффект в механизмах мигрени, и модулирующая глутамат терапия показала многообещающие результаты при терапии мигрени. Глутаматергическая система у пациентов с мигренью может быть нарушена, и это может происходить вследствие полиморфизмов в генах, которые регулируют передачу глутаматергических сигналов.  В настоящее время существуют только доказательства того, что ген GRIA3 является рецептором АМРА, но время покажет, есть ли еще полиморфизмы в этих или других генах, которые необходимо идентифицировать . Гипотеза заключается в том, что у мигрени есть склонность к генетически нарушенной глутаматергической нейротрансмиссии.

   За последние 30 лет биохимические исследования, в которых изучались уровни глутамата в плазме, тромбоцитах, CSF и моче пациентов с мигренью, показали значительно более высокие концентрации глутамата, особенно у пациентов с мигренью с аурой. Основным источником глутамата являются нейроны, однако на периферии глутамат плазмы в основном происходит из свободно циркулирующих тромбоцитов, которые накапливают глутамат. Плазма крови представляет собой бледно-желтую жидкую часть крови, в которой находятся клетки крови, а питательные вещества растворены, что составляет 55% от общего объема крови в организме.

  До настоящего времени в пяти исследованиях из семи сообщалось о более высоких плазменных уровнях глутамата у пациентов с мигренью между приступами и во время приступов. Кроме того, плазменный глутамат, вероятно, связан с функцией накопления глутамата тромбоцитов, и индивидуальные различия в этом механизме могут добавить дополнительную вариацию к наблюдаемым уровням глутамата.

   Тромбоциты являются основным источником нейротрансмиттеров в крови человека. Доступность тромбоцитов сделала их клеточным инструментом для изучения этиологии психоневрологических расстройств. Тромбоциты считаются полезной моделью для изучения глутаматергической дисфункции и психоневрологических расстройств, поскольку они обладают транспортерами глутамата с высоким сродством, подобными глутаматергическим нейронам, и содержат плотные гранулы, которые накапливают и высвобождают нейротрансмиттер глутамат, через пути, аналогичные описанным в мозге. Основанием для исследования периферических источников глутамата является то, что метаболизм глутамата тромбоцитов может способствовать накоплению глутамата в мозге и его сосудистой сети через гематоэнцефалический барьер, и, следовательно, периферические уровни глутамата / глютамина могут коррелировать с уровнями центральной нервной системы. Кроме того, тромбоциты обладают многими молекулами и рецепторами, которые имеют функциональное сходство с нейронными элементами и эндотелиальными клетками, например, поглощение, хранение и высвобождение нейротрансмиттеров, таких как глутамат, серотонин, ГАМК и дофамин, посредством экспрессии их специфических рецепторов и / или транспортеров.  Эти функции могут играть роль в активации и / или агрегации тромбоцитов, и, следовательно, тромбоциты используются в качестве суррогатных моделей для исследования функции периферических нейротрансмиттеров.

   Cananzi et al., 1999 обнаружили, что мигрень у пациентов с аурой имела более высокий уровень тромбоцитов, чем мигрень пациентов без ауры. Сообщалось, что уровни аспартата и глицина были самыми высокими при мигрени у пациентов с аурой.

   Дефицит глутаматергической нейротрансмиссии вследствие генетической мутации в любом из компонентов гена глутаматергической системы может привести к нарушению баланса синаптической активности и может играть ключевую роль в патофизиологии мигрени. Исследование периферического метаболизма глутамата, его агонистов и антагонистов предоставило субстрат для разработки сфокусированных модуляторов глутаматергической системы. Глутаматергические рецепторы NMDA, AMPA, ka являются потенциальными мишенями для разработки модуляторов. Доклинические эксперименты с глутаматными антагонистами предоставили экспериментальные доказательства использования модуляторов при лечении мигрени и подтверждают гипотезу о том, что блокирование подтипов рецепторов глутамата является потенциальным логическим подходом к терапии мигрени. Модуляторы, которые прошли доклиническую разработку для лечения мигрени, включают BGG492, LY293558, LY466195 и ADX10059.  Модуляторы глутаматергической системы, уже находящиеся в клиническом применении, включают препараты топирамата, мемантина, кетамина и BoNTA. Преимущество нацеливания на глутаматергическую систему заключается в том, что он предлагает нейвазоактивный подход, основанный на нейронах, который может обойти сосудосуживающие побочные эффекты, которые в настоящее время мешают острой антимигреневой терапии.