Что такое рефрактерная мигрень

Мигрень – хроническое заболевание, которое может иметь несколько вариантов течения: 1) ремиссия – когда частота и выраженность приступов регрессируют; 2) персистирование, когда частота и выраженность приступов сохраняется; 3) прогрессирование, когда приступы становятся более частыми. Практикующим неврологам хорошо известно, что несмотря на многообразие способов лечения и определенные достижения в ведении пациентов с головной болью (ГБ), существует определенная категория больных мигренью, для которых стандартная терапия оказывается неэффективной. Для характеристики этой категории пациентов появился термин рефрактерная мигрень [18]. В Между­народной классификации головной боли от 2004 г (МКГБ–2) определение этого состояния отсутствует. В МКБ–9 есть определение «не поддающейся лечению» головной боли для различных вариантов мигрени (атипичной, посттравматической) и кластерной головной боли, однако отсутствуют критерии перехода в рефрактерную форму. Для изучения этих форм была создана специальная Секция по изучению рефрактерной головной боли (Refractory Headache Special Interest Section (RHSIS)) Амери­канского общества по изучению головной боли и были выделены критерии рефрактерной мигрени (табл. 1) [43].
По данным эпидемиологических исследований, у 3–14% пациентов с эпизодической мигренью заболевание прогрессирует и трансформируется в хроническую ежедневную головную боль (ХЕГБ) [23]. Эпидемио­логические исследования рефрактерной мигрени не проводились, однако согласно проведенному опросу специалистов по головной боли распространенность пациентов с рефрактерной мигренью в их практике составляет в среднем 5–10% (1–30%) [42].
Патофизиология
рефрактерной мигрени
Возможность прогрессирования мигрени подтверждается рядом работ, показавших наличие клинических маркеров (хронификация, полиморфизм проявлений), функциональных маркеров (центральная сенситизация) и анатомических маркеров (повреждение вещества головного мозга). Последние могут проявляться повышением плотности белого вещества в мозжечке, уменьшением объема серого вещества в стволе мозга, уменьшением объема серого вещества в базальных ганглиях, снижением плотности серого вещества в парагиппокампальной извилине справа, уменьшением объема лобной доли, повышением плотности белого вещества в верхней части теменной доли [25]. Были выделены факторы риска прогрессирования мигрени – некорригируемые (наследственность, женский пол, низкий образовательный и социо–экономический статус, травма головы) и корригируемые (высокая частота приступов, злоупотребление анальгетиками, стрессовые события, депрессия, храп, ожирение) [1].
Одним из объяснений терапевтической устойчивости при мигрени является наличие структурных изменений головного мозга. Так, хроническая мигрень может развиться после кровоизлияния в область ОСВ [19] или при другой органической патологии в области варолиева моста (например, при рассеянном склерозе) [3,33]. В экспериментальных исследованиях было показано, что стимуляция околоводопроводного серого вещества (ОСВ) может приводить к развитию у здоровых людей типичных мигренозных приступов [19]. Кроме того, было обнаружено, что у пациентов с частой эпизодической и особенно с хронической мигренью происходит избыточное накопление железа в ОСВ. У пациентов с частой эпизодической [2] и хронической мигренью [31] при помощи позитронно–эмиссионной томографии была показана активация дорсальной части среднего мозга, включая ОСВ, задние отделы моста, голубоватое пятно. Однако полученные изменения оказались неспецифичными для мигрени.
В настоящее время в качестве одного из наиболее вероятных механизмов развития терапевтической резистентности при мигрени обсуждается пластичность центральной нервной системы. Функциональные изменения головного мозга при хронической мигрени доказаны при помощи метода ПЭТ. Так, у пациентов с мигренью имеется персистирующая активация мозга при отсутствии структурных изменений на МРТ [17]. Про­ведено несколько крупных исследований электрофизиологических особенностей у пациентов с мигренью в межприступный период. Исследование зрительных [41], слуховых [50] и когнитивных [51] вызванных потенциалов в межприступный период показало дефицит габитуации, которая нормализуется во время приступа и может изменяться на фоне профилактической терапии [38]. Интересно, что у лиц, не страдающих мигренью, но имеющих семейный анамнез, также отмечаются изменения габитуации ноцицептивного мигательного рефлекса, сходные с пациентами с мигренью, и отличающиеся от группы контроля [10]. Полученные данные позволили сформулировать концепцию гипервозбудимости головного мозга при мигрени. Тем не менее влияние гипервозбудимости мозга на развитие рефрактерной мигрени пока не изучено.
Мигрень – наследственное заболевание, что подтверждается наличием родственников первой степени с мигренью, а также данными исследований, показавших наличие семейной предрасположенности у пациентов с мигренью. Более того, хорошо известно, что характер течения мигрени, чувствительность к терапии сходны у близких родственников. Популяционные исследования семейных случаев мигрени продемонстрировали, что случаи тяжелых приступов мигрени встречаются в отдельных семьях [17]. Было показано, что семейный анамнез мигрени – один из основных предикторов персистирования заболевания в последующие 10 лет [23], при этом более раннее начало приступов коррелирует с тяжестью течения мигрени у членов семьи.
Появление специфических противомигренозных препаратов триптанов, несомненно, совершило революцию в терапии пациентов с мигренью, так как эффективность этих средств существенно превосходит другие лекарственные препараты, применяемые для купирования мигренозной атаки. Вместе с триптанами в клиническую практику пришло понятие «эффективного купирования приступа» – регресс или значительное уменьшение интенсивности головной боли через 2 часа после приема препарата. Однако проблема терапии мигрени не была до конца решена: оказалось, что вплоть до 25% пациентов не отвечают на триптаны, по крайней мере, в 40% случаев приступов [11]. В мета–анализе эффективности триптанов, включившем в себя 53 рандомизированных контролируемых исследования, показано, что 11–21% больных мигренью остаются нереспондентами в трех атаках мигрени [16]. Из клинической практики, а также по данным исследований известно, что существуют нереспонденты и к анальгетикам, и к препаратам эрготамина. Следовательно, предметом активного изучения стали пути повышения эффективности препаратов для купирования мигрени (в частности, триптанов). С одной стороны, стали выпускаться различные лекарственные формы препаратов с лучшей фармакокинетикой (инъекционные формы, назальный спрей, свечи, саше и т.д.), оптимизироваться назначение лекарственных средств (прием в начале приступа в достаточной дозе). Тем не менее исследования показали, что существует группа пациентов с мигренью, не отвечающая даже на подкожное введение 6 мг суматриптана [15], являющегося «золотым стандартом» купирования приступа мигрени. В то же время клиническое течение мигрени у этих пациентов не имеет специфических особенностей, и могут быть эффективными средства профилактического лечения. Эти наблюдения дали начало развитию научного направления, изучающего индивидуальную чувствительность пациентов к препаратам, в частности, фармакогеномике мигрени.
С этой точки зрения недостаточная эффективность средств для лечения мигрени может быть обусловлена несколькими причинами: 1) полиморфизмами генов, кодирующих ферменты, участвующие в метаболизме препаратов; 2) полиморфизмами белков–транспортеров; 3) полиморфизмами генов рецепторов, на которые воздействует лекарственное средство; 4) полиморфизмами генов, которые модифицируют течение самого заболевания.
Клинически было замечено, что пациенты с резистентной мигренью не отвечают на прием препаратов различных классов, следовательно, у таких пациентов вероятнее всего происходит нарушение метаболизма лекарственных средств. Наибольшую значимость в этом плане представляет система цитохрома Р450, через которую метаболизируются все ксенобиотики и многие эндогенные субстанции. Человеческий геном содержит 58 генов, кодирующих систему цитохрома Р450, но в метаболизме лекарственных средств наиболее важную роль играют изоформы CYP2D6, CYP2D9, CYP3A4, которые метаболизируют более 70% всех препаратов, причем изоформа CYP2D6 участвует в метаболизме около 25% препаратов, многие из которых используются в лечении мигрени (антидепрессанты и

β–блокаторы), а CYP3A4 метаболизируют многие триптаны [27,28]. В научной литературе описано более 100 различных аллельных форм гена CYP2D6. Эти аллельные варианты возникают в результате ряда мутаций, включающих полиморфизмы промотера и энхансера, дупликацию гена, дефекты деления или делецию, что коррелирует с активностью фермента, обусловливая широкий спектр фенотипов от «медленных» до «сверхактивных» метаболизаторов. Так, у лиц с множественными копиями CYP2D6 метаболизм препаратов происходит гораздо быстрее, и необходимая концентрация препарата в плазме не достигается при приеме обычной терапевтической дозы. У лиц с низкой активностью CYP2D6, напротив, метаболизм препарата замедлен, что повышает риск развития побочных эффектов [46]. Исследований полиморфизмов генов системы цитохрома Р450 пока не проводилось.
Система цитохрома Р450 – не единственный путь метаболизма препаратов для лечения мигрени. Многие триптаны, а также антидепрессанты метаболизируются через моноаминоксидазу–А (МАО–А), причем суматриптан и ризатриптан метаболизируются только МАО–А. Данные относительно полиморфизмов гена МАОА при мигрени противоречивы: в популяции итальянских пациентов с мигренью не обнаружено полиморфизмов гена МАОА [22,32], тогда как в популяции испанских пациентов полиморфизм гена МАОА являлся фактором риска развития мигрени без ауры [9,24]. В другом исследоваa:2:{s:4:”TEXT”;s:67422:”нии изучался полиморфизм гена МАОА у пациентов с хронической мигренью, изменений данного гена выявлено не было [8].
В последнее время внимание исследователей привлек ген мультилекарственной резистентности (MDR–1), который кодирует структуру Р–гликопротеина, являющегося АТФ– и Са2+–зависимой детоксицирующей помпой. Роль Р–гликопротеина заключается в энергозависимом транспорте за пределы клетки и уменьшении внутриклеточной концентрации большого числа ксенобиотиков, в том числе лекарственных препаратов. Р–гликопротеин участвует в метаболизме многих средств, использующихся для лечения мигрени – антиконвульсантов, золмитриптана [27,52]. Было показано, что у лиц с лекарственной резистентностью (в частности, у пациентов с рефрактерной эпилепсией) имеет место высокая экспрессия Р–гликопротеина, в головном мозге [48]. Кроме Р–гликопротеина в развитии мультилекарственной резистентности участвуют связанные с мультилекарственной резистентностью белки и белок резистентности рака молочной железы [37]. Эти белки, входящие в систему АВС–транспортеров, также экспрессируются в гематоэнцефалическом барьере, в норме препятствуя проникновению ксенобиотиков в головной мозг [5,21]. Было показано, что в развитии резистентности к антиконвульсантам при эпилепсии ключевую роль играет высокая экспрессия Р–гликопротеина [44]. Существует ли генетически детерминированная патология системы АВС–транспортеров при мигрени, пока не изучено.
Генетически детерминированное изменение структуры рецепторов–мишеней действия препаратов также может обусловливать снижение эффективности ле­карственных средств [6]. Исходя из этой гипотезы предполагалось, что неэффективность триптанов у пациентов с мигренью может быть связана с полиморфизмом 5–НТ рецепторов, однако в последующем было показано, что полиморфизмы гена 5НТ1В (в частности, наиболее распространенные G861C и T261G) и 5НТ1F [4,29,49], не связаны с клиническим эффектом суматриптана.
На хронификацию мигрени и ее фармакорезистентность могут влиять и другие гены, модифицирующие течение заболевания. Так, одной из гипотез развития хронической и рефрактерной мигрени является полиморфизм H63D гена гемохроматоза (HFE). Этот полиморфизм обусловливает отложение железа в околоводопроводном сером веществе, одной из ключевых структур антиноцицептивной системы, что, возможно, способствует развитию хронической мигрени [36]. Данные последних исследований делают все более очевидным вовлечение дофаминергической системы в патогенез и модуляцию течения мигрени [20]. Так, полиморфизм гена транспортера дофамина DAT является фактором риска развития хронической мигрени с лекарственным абузусом, тогда как генетическая вариабельность гена дофаминового рецептора 4 типа (DRD4) является фактором риска развития эпизодической мигрени без ауры, но предохраняет от хронификации [8].
У экспериментальных животных с мутацией гена семейной гемиплегической мигрени 1 типа были получены изменения в нейротрансмиттерной экспрессии, особенно кальцитонин–ген родственного пептида (КГРП) в тригеминальном ганглии [19]. Эти данные позволяют предположить, что существуют генетические полиморфизмы, влияющие на эффективность других антимигренозных препаратов, в особенности антагонистов КГРП, активно изучающихся в настоящее время [13].
Общие принципы ведения
пациентов с рефрактерной мигренью
Существенная дезадаптация пациента, частые приступы (>2 в месяц), наличие противопоказаний, не­эффективность или чрезмерное использование препаратов для купирования приступа, редкие, но тяжелые формы мигрени, а также развитие осложнений мигрени (гемиплегическая, базилярная мигрень, пролонгированная аура, мигренозный инсульт) являются показанием для назначения профилактической терапии [45]. Хроническая мигрень является несомненным показанием для назначения профилактики, что же касается рефрактерной мигрени, то существуют два основных принципа ведения таких пациентов. Первый основан на использовании рациональной комбинированной фармакотерапии препаратами с доказанной противомигренозной эффективностью, второй подход – на использовании альтернативных и дополнительных методов лечения.
Рациональную комбинированную фармакотерапию проводят препаратами следующих классов – антиконвульсанты (топирамат, вальпроевая кислота), антидепрессанты (амитриптилин),

β–блокаторы (метопролол, пропранолол), блокаторы кальциевых каналов (верапамил). Так, в случае недостаточной эффективности антиконвульсантов пациентам с мигренью дополнительно назначаются

β–блокаторы или блокаторы кальциевых каналов [1,34]. Блокаторы кальциевых каналов особенно эффективны для профилактики гемиплегической мигрени [53]. Антидепрессанты особенно показаны при наличии эмоционально–аффективных коморбидных расстройств, таких как тревога, депрессия и паническое расстройство. ТЦА (амитриптилин) можно сочетать с антиконвульсантами, при этом необходимо учитывать, что ТЦА могут значительно увеличивать массу тела. Таким образом, пациентам с лишним весом и депрессией лучше назначать сочетание ТЦА с топираматом. Сочетание ТЦА и

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Поделитесь статьей в социальных сетях