Топирамат от головной боли

Хроническая мигрень (ХМ) является осложнением эпизодической мигрени (ЭМ), которое характеризуется возникновением головной боли на протяжении 15 и более дней в месяц. Распространенность ХМ в популяциях разных стран составляет 2—17% [3, 18], она является одной из основных причин обращения за медицинской помощью по поводу головной боли.

Клинические характеристики головной боли при ХМ в значительной степени отличаются от таковых при приступах редкой ЭМ: в процессе трансформации интенсивность боли снижается, реже отмечаются сопутствующие симптомы (тошнота, рвота, свето- и звукобоязнь), латерализация цефалгии. Характер боли может быть не только пульсирующим, но и давящим. Таким образом, ХМ может в большей степени напоминать головную боль напряжения, чем приступ мигрени, что вызывает диагностические трудности. Клинические критерии ХМ продолжают совершенствоваться, в настоящее время используются пересмотренные критерии Международной классификации головных болей (2-е издание МКГБ-2) [4] (см. таблицу).

Диагностика ХМ чрезвычайно важна, так как открывает возможности для специфической противомигренозной превентивной терапии. Доказанной эффективностью при поведении профилактики мигрени обладают препараты следующих групп: антиконвульсанты (топирамат, вальпроевая кислота), антидепрессанты (амитриптилин), бета-блокаторы (метопролол, пропранолол), блокаторы кальциевых каналов (флунаризин) [6]. Появляются также данные об эффективности и других средств — препаратов ботулотоксина, растительных препаратов на основе экстракта белокопытника [24].

Одним из наиболее изученных препаратов для лечения мигрени является томирамат. Несмотря на то что это лекарственное средство было разработано для терапии эпилепсии, топирамат является одним из самых эффективных средств в профилактике мигренозных атак. Противомигренозное действие топирамата обусловлено несколькими механизмами [30]: блокада вольтаж-зависимых натриевых каналов, ограничивающая непрерывный ток ионов натрия в клетку; потенцирование действия ГАМК путем активации ГАМКА-рецепторов через небензодиазепиновые и небарбитуратные механизмы; ингибирование глутаматергической передачи за счет связывания не-NMDA α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовой кислоты (АМПК)/каинат-рецепторов, что приводит к снижению тока ионов кальция и натрия через постсинаптическую мембрану; снижение активности L-подтипа кальциевых каналов; ингибирование карбоангидразы.

Множественностью механизмов действия топирамата объясняется его влияние как на развитие ауры [10], так и на противоболевой эффект [11]. Так, активация ГАМКергической системы способна подавлять экспрессию с-fos гена, одного из передатчиков болевой информации [19]. Кальциевые каналы нейронов околоводопроводного серого вещества модулируют проведение ноцицептивных импульсов от сосудов и оболочек головного мозга [23]. При дисфункции этих каналов у больных мигренью может нарушаться модуляция проведения боли, что приводит к развитию цефалгии, тогда как топирамат ингибирует чрезмерную активность этих каналов [11]. Кроме того, доказано, что топирамат подавляет выделение кальцитонин-ген родственного пептида, играющего ключевую роль в развитии мигренозного приступа [21], а также снижает корковую гипервозбудимость [12].

Эффективность топирамата в отношении снижения частоты дней с головной болью и количества мигренозных приступов доказана в нескольких крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [15, 27—29] и метаанализе [16]. По данным этих исследований, редукция частоты приступов мигрени более чем наполовину отмечалась у 49—54% пациентов, получавших топирамат (100 мг в сутки) и у 22% пациентов, получавших плацебо. Проводились также сравнительные исследования эффективности топирамата и других средств для профилактики мигрени [1, 2, 7, 9, 14]. Так, эффективность топирамата была сопоставима с эффективностью вальпроевой кислоты, однако переносимость топирамата была гораздо лучше [26]. Эффективность топирамата, даже в небольших дозах, превышает эффективность ламотриджина [22]. Эффективность низких доз топирамата (50 мг в сутки) сопоставима с эффективностью пропранолола (80 мг в сутки) [13], а эффективность 100 мг топирамата сопоставима с эффективностью 100 мг амитриптилина [20] и инъекциями ботулотоксина [17].

Важно отметить, что топирамат также оказывает эффект у пациентов с ХМ, злоупотребляющих средствами для купирования мигрени, и отягченной абузусной головной болью [5, 25]. В комбинации с другими средствами для профилактики мигрени топирамат эффективен для лечения резистентной к терапии ХМ [8].

Цель настоящего исследования — изучение эффективности и безопасности топирамата (топалепсин 100 мг) у пациентов с частой ЭМ и ХМ.

Наблюдали 30 пациентов, 4 мужчин и 26 женщин, средний возраст которых был 41,3±11,9 года. В 16 (53,3%) случаях была диагностирована частая ЭМ и в 14 (46,7%) — ХМ.

Критериями включение были: диагноз частой ЭМ и ХМ, соответствующий МКГБ-2; возраст пациентов 18—70 лет. Критериями исключения являлись: наличие выраженной соматической патологии (почечная, печеночная, сердечно-сосудистая недостаточность, онкологическое заболевание и т.д.); мочекаменная болезнь; глаукома; беременность и лактация; прием других средств для профилактики мигрени по меньше мере за 1 мес до начала исследования; участие в других исследованиях; отказ пациента от участия в исследовании.

До начала лечения, а также через 1, 3 и 6 мес после начала терапии все пациенты проходили общесоматическое и клинико-неврологическое обследование. Пациенты вели дневник головной боли, где отмечали число дней с головной болью, интенсивность головной боли, наличие сопутствующих симптомов — тошноты, рвоты, свето- и звукобоязни, а также количество принимаемых обезболивающих средств.

Пациенты принимали топалепсин начиная с дозировки 25 мг в сутки 1 раз на ночь с постепенным наращиванием дозы до 100 мг в сутки. Период титрации занимал 2—3 нед. Результаты исследования заносились в специально разработанную Карту пациента с головной болью.

Длительность заболевания мигренью составила в среднем 23,3±14,5 года. Длительность ХМ или частой ЭМ составила 6,7±6,1 года. Частота приступов головной боли в исследуемой группе была 17,7±11,0 в месяц. Продолжительность приступов составляла 33,6±20,5 ч. У пациентов в среднем отмечалось 19,8±10,1 дня с головной болью в месяц. Интенсивность боли составляла 8,2±1,1 балла по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Пациенты отмечали характерные для мигрени сопутствующие симптомы: 93,3% — тошноту, 42,9% — рвоту, 93,3% — фотофобию, 93,3% — фонофобию.

Для купирования приступов мигрени пациенты применяли препараты разных фармакологических групп: 40% пациентов использовали преимущественно комбинированные опиатсодержащие анальгетики, 27% — простые анальгетики, 20% — триптаны, 13% — препараты других фармакологических групп. При этом 18 (60%) пациентов злоупотребляли средствами для купирования приступов мигрени, принимая в среднем 60,9±47,6 разовой дозы препаратов в месяц: 56% пациентов злоупотребляли комбинированными опиатсодержащими анальгетиками, 33% — триптанами, 11% — простыми анальгетиками. Пациентам, злоупотреблявшим средствами для купирования мигрени, проводилась отмена их приема, 33% пациентов был назначен «медикаментозный мост» с целью редукции симптомов отмены.

На фоне терапии топалепсином произошло достоверное снижение частоты приступов мигрени в месяц уже через 1 мес приема препарата (рис. 1).

Статистически значимая редукция частоты мигренозных приступов также наблюдалась через 3 мес приема топалепсина. В дальнейшем, через 6 мес наблюдения, частота приступов мигрени оставалась на том же достигнутом уровне.

После курса лечения топалепсином у пациентов статистически значимо снизилось число дней с головной болью (рис. 2).

Динамика этого показателя имеет и клиническую значимость — снижение числа дней с головной болью более чем наполовину, свидетельствует об эффективности лекарственного средства для профилактики мигрени. Снижение числа дней с головной болью происходило за счет снижения как количества приступов, так и их продолжительности (рис. 3).

У 73,3% пациентов произошла редукция частоты дней с головной болью более чем наполовину, что соответствует результатам других открытых исследований [1, 2, 7, 14]. Доля респондеров составила 87,5% в группе с ЭМ и 57,1% в группе с ХМ, р=0,07.

Уменьшение продолжительности приступов мигрени было обусловлено как действием топалепсина, так и оптимизацией купирования мигренозных атак. Пациентам, злоупотребляющим препаратами для купирования мигрени, проводилась отмена «абузусного» препарата и замена его на лекарственное средство другой группы. Это привело к достоверному снижению потребления средств для купирования мигрени на фоне терапии топалепсином (рис. 4).

После курса превентивного лечения топалепсином произошла редукция не только болевого синдрома, но и частоты сопутствующих симптомов (рис. 5).

При лечении топалепсином 73,3% пациентов отметили эффективность препарата как «отличную», 13,3% — как «хорошую», 6,7% — как «удовлетворительную», 6,7% не отметили эффекта. Врачами у 53,3% пациентов была отмечена «отличная» эффективность топалепсина, «хорошая» эффективность — у 33,3%, «удовлетворительная» эффективность — у 6,7%, не было отмечено эффекта у 6,7% пациентов. Эффективность топалепсина была выше у пациентов с меньшей продолжительностью заболевания мигренью, но не различалась в зависимости от продолжительности хронического его течения (рис. 6).

Таким образом, топалепсин может быть рекомендован пациентам с ХМ независимо от длительности заболевания.

Нежелательные явления были зафиксированы у 3 (10%) пациентов. У 1 пациентки отмечались парестезии в кончиках пальцев, еще у 1 пациентки — нарушения засыпания, у 1 пациентки — выраженная дневная сонливость и усиление головной боли. Нежелательные явления были транзиторными, возникали в период титрации, не требовали назначения дополнительных средств. Редукция нежелательных явлений происходила при более медленной титрации топалепсина. При этом 73,3% пациентов оценили безопасность топалепсина как «отличную», 20% — как хорошую, 6,7% — как «удовлетворительную». Врачами безопасность топалепсина была оценена как высокая у 80% пациентов, как «хорошая» — у 6,7%, как «удовлетворительная» — у 13,3%.

Несмотря на то что эффективность топирамата была ранее доказана в нескольких рандомизированных исследованиях, проведенное открытое клиническое исследование позволило уточнить клинические аспекты его использования. Группа пациентов, вошедших в исследование, представляла популяцию с наиболее трудно курабельной мигренью — с частыми тяжелыми приступами или хронической ежедневной головной болью, зачастую осложненной медикаментозным абузусом. Необходимо отметить, что урежение дней с головной болью более чем наполовину наблюдалось у 73,3% пациентов через 6 мес приема топирамата. Высокая эффективность в открытом исследовании связана, прежде всего, с комплексным ведением пациентов с частой ЭМ и ХМ: пациенты информировались об особенностях течения их заболевания, его причинах, возможностях самопомощи, необходимости профилактики приступов и оптимальном их купировании. Пациентам с ХМ и медикаментозно-индуцированной (абузусной) головной болью отменялся «абузусный» препарат, дополнительно назначались средства для редукции симптомов отмены. Таким образом, рациональное ведение пациентов с частой ЭМ и ХМ с использованием топирамата как превентивного средства, позволяет добиться значимого клинического эффекта в повседневной практике. Эффективность топирамата в группе больных ЭМ была выше, чем в группе ХМ, но без статистически значимой разницы.

Улучшение состояния больных происходило в результате редукции количества, продолжительности приступов и сопутствующих симптомов. Улучшение течения мигрени позволило пациентам с ХМ и лекарственным абузусом в значительной степени сократить прием препаратов для купирования приступов. Вместе с тем прием топирамата и рациональное использование обезболивающих средств позволили значимо снизить продолжительность мигренозных атак. Исследование показало, что топирамат при ХМ оказывает эффект независимо от продолжительности ее течения в анамнезе. Наряду с эффективностью была отмечена и безопасность топирамата, что подтверждает данные, полученные в других исследованиях [15, 28]. Медленная титрация препарата, учет противопоказаний к применению (глаукома, мочекаменная болезнь) позволяют избежать развития серьезных побочных эффектов.