Головные боли при ломустине
Ломустин — противоопухолевый препарат, относящийся к классу производных нитрозоалкилмочевины.
Исследования медикаментов данной группы проводятся с 1960-х годов.
В настоящее время эти лекарства являются основными в протоколах лечения разнообразных онкологических заболеваний.
От других применяемых для химиотерапии препаратов его отличает:
- широкий спектр терапевтической эффективности, доказанный клиническими испытаниями на экспериментальных моделях;
- фармакокинетические характеристики, обуславливающие способность лекарства проникать через гематоэнцефалический барьер и связанную с этим активность препарата в отношении онкологических поражений центральной нервной системы;
- повреждение как активно делящихся клеток, так и злокачественных тканей, пребывающих в состоянии покоя;
- широкие возможности применения в комбинированной терапии.
В США и странах Европы выпускается под торговым наименованием Cecenu (CeeNU), в России лекарство зарегистрировано под маркой Ломустин Медак.
Производитель
Выпускает Ломустин (Cecenu) фармацевтическая корпорация Medac GmbH со штаб-квартирой в Гамбурге. Фирма была основана в 1970 году в Германии, и на сегодняшний день на ее счету более 50 лицензированных лекарственных средств, многие препараты находятся на стадии разработки. С 1974 года компания Medac специализируется на исследованиях в области онкологии.
Инструкция по применению
Назначается при разнообразных опухолях, особенно препарат проявляет активность в отношении спонтанного рака молочной железы, определенные формы лейкоза. По данным клинических исследований, злокачественные новообразования, резистентные к другим видам терапии, «отвечают» на применение Ломустина.
Форма выпуска
Капсулы голубого оттенка в твердой желатиновой оболочке.
Состав
Действующее вещество — соединение ломустин в дозировке 0,04, 0,01 и 0,1 г в одной капсуле. Вспомогательные компоненты: красители (индигокармин), соединения магния и титана, желатин, лактоза, крахмал и тальк.
Фармакологическая группа
По механизму действия является противоопухолевым алкилирующим препаратом, по химической структуре — производным нитрозомочевины.
Фармакодинамика медикамента
Точный молекулярный механизм действия Ломустина доподлинно не известен.
По мнению специалистов, терапевтический эффект развивается при помощи:
- алкилирования нуклеиновых кислот;
- карбамилирования протеинов;
- влиянием на активность определенных ферментов и их метаболизм (гистидина, форминотрансферазы, ДНК-полимеразы и др.).
Расщепление медикамента происходит внутри клетки с образованием биологически активных веществ, разрушающих структуру ДНК и РНК, и угнетающих основные процессы репликации.
Продолжительность фаз клеточного цикла у здоровых и злокачественных тканей отличается. Эта разница позволяет ему воздействовать преимущественно на структуры опухоли. Влияние препарата возрастает в фазу G1, когда происходит синтез РНК и других основных протеинов клетки, на стадии S, во время которой осуществляется репликация ДНК. Ломустин проявляет активность и на этапе подготовки клетки к митозу.
Особенности фармакокинетики
После приема перорально в полном объеме всасывается из пищеварительного тракта. Максимальную концентрацию отмечают через 1 — 4 часа. С белками плазмы связывается около половины действующего вещества лекарства.
Благодаря липофильным свойствам проникает через гематоэнцефалический барьер, в спинномозговую жидкость, грудное молоко. Вещество быстро подвергается внутриклеточному распаду, поэтому биодоступность и объем распределения определить не удается.
Метаболизм Ломустина осуществляется в печени с образованием циклогексиламина, циклогексилизоционата и N, N-дихлормочевины. Период полувыведения соединений составляет от 4 до 72 часов. Выводится препарат мочой, с каловыми массами и выдыхаемым воздухом. Фармакологические свойства лекарства обуславливают необходимость коррекции дозы у пациентов с нарушениями функций печени и почек.
Действующее вещество
По химической структуре близок к другим производным нитрозомочевины Кармустину и Семустину. По биологическому действию препарат схож с алкилирующими лекарствами. Химическое название 1-(2-хлороэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевина, формула — С9Н16N3O2Cl, молекулярная масса — 233,69. Ломустин представляет собой желтый порошок, практически не растворимый в воде, но хорошо растворяющийся в этаноле, ацетоне. Код по ATX — L01AD02.
Основные показания к назначению
Ломустин назначают при:
- злокачественных новообразованиях головного мозга в дополнение к хирургической резекции и лучевой терапии;
- ходжкинской лимфоме (применяют при отсутствии результата от основных схем терапии);
- раке желудка и кишечника;
- мелкоклеточной карциноме легких;
- злокачественных новообразованиях почек.
Медикамент также нередко применяют для лечения злокачественной меланомы и множественной миеломы.
Список противопоказаний к приему
В инструкции по применению обозначены следующие случаи, когда принимать капсулы запрещено:
- непереносимость компонентов;
- беременность;
- миелосупрессия;
- тяжелые заболевания почек, печени, респираторного тракта.
Под постоянным медицинским контролем назначают при одновременной лучевой терапии, приеме цитостатиков. С осторожностью препарат прописывают при обострении инфекций любой этиологии (вирусных, грибковых или бактериальных), дыхательной недостаточности.
Как принимать и режим дозирования
Дозировку Ломустина рассчитывают для каждого пациента отдельно. Главную роль играет показатель площади поверхности тела. Терапия проводится курсами. Прием осуществляется с интервалом в 6 недель. Возраст пациента, незначительные нарушения функции печени и почек не требуют коррекции дозы лекарственного средства. Пьют таблетки во второй половине дня, лучше перед сном, через 3 ч после завершения последнего приема пищи для минимизации риска осложнений со стороны ЖКТ.
Показаниями к снижению количества применений служат лабораторные проявления миелосупрессии. Допустимыми являются показатели 3 000 — 4 000 кл./мкл для лейкоцитов и 75 000 — 100 000 кл./мкл для тромбоцитов. Если эти значения падают до 2 000 — 3 000 кл./мкл и 25 000 — 75 000 кл./мкл соответственно, дозировку снижают на 30% от начальной, до 2 000 и меньше кл./мкл и до 25 000 и ниже кл./мкл для тромбоцитов — на 50%.
Максимальная кумулятивная доза не должна превышать 1г/м2.
Рекомендуемая схема терапии
Дозу лекарства подбирают исходя из особенностей пациента и протоколов сопутствующего лечения. Основные рекомендации приведены в таблице.
| Условия терапии | Дозировка |
| Монотерапия | 130 мг/м2, при миелосупрессии уменьшают до 90 — 100 мг/м2 или до 65 мг/м2 |
| Комбинация с цитостатиками и другими медикаментами для химиотерапии | 70 — 100 мг/м2, при побочных реакциях со стороны кровеносной системы — 35 — 50 мг/м2 |
Побочные эффекты
У 45 — 100% пациентов отмечают нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Тошнота и рвота возникает спустя 45 мин. — 6 ч. после приема необходимой дозы Ломустина. Но обычно эти симптомы носят умеренный характер и проходят в течение суток. Возможно отсутствие аппетита (продолжается на протяжении 3 суток после применения таблеток).
Длительный прием даже в терапевтической дозе может спровоцировать проявления миелосупрессии. Снижение уровня лейкоцитов отмечается спустя полтора месяца после начала курса и продолжается 7 — 14 дней. Тромбоцитопению регистрируют на 4 — 5 неделе терапии. Такое состояние фиксируется 1 — 2 недели. Гематологическую токсичность регулируют, изменяя дозировку.
К более редким побочным эффектам относят:
- поражение печени;
- алопецию;
- стоматит;
- анемию;
- подверженность инфекционным заболеваниям;
- дезориентацию;
- атаксию;
- слабость;
- нарушение функции почек.
Сообщают о случаях фатальной, угрожающей жизни миелосупрессии. Для предупреждения подобного осложнения регулярно повторяют анализы крови. Пациенту рекомендуют срочно обратиться к врачу при появлении лихорадки, интенсивной боли в горле, других гриппоподобных симптомов, спонтанных кровотечениях.
Риск пульмонального фиброза повышается, если общая кумулятивная доза составляет больше 1,1 г/м2. Известно об одном случае подобного осложнения на фоне дозировки препарата в 0,6 г. Имеются данные о развитии пульмонального фиброза через 20 лет после проводимого в детском и подростковом возрасте лечения Ломустином.
Лекарственное взаимодействие
Ломустин совместим с цитостатиками и производными нитрозомочевины. Противопоказано введение живых вакцин. Сочетание с другими препаратами для химиотерапии, лучевой терапией усиливает токсическое влияние на систему кроветворения.
Взаимодействие со спиртными напитками
Прием алкоголя в любых количествах категорически противопоказан из-за риска осложнений со стороны печени.
Особые указания и меры предосторожности
Лечение должно проводиться под контролем врача, специализирующегося на терапии онкологических заболеваний. Лекарственное средство отличается гематологической токсичностью, поэтому на фоне приема возможна супрессия системы кроветворения, что проявляется в виде снижения концентрации тромбоцитов и лейкоцитов.
Миелосупрессия сопровождается склонностью к спонтанным кровотечениям, нарушениям свертываемости. Падает иммунная защита. Поэтому контроль показателей крови проводят еженедельно и продолжают в течение полутора месяцев после окончания лечения.
Ломустин может вызвать пульмональный фиброз, причем часто это состояние не сопровождается клинической симптоматикой. Негативное влияние на респираторный тракт носит дозозависимый характер. Известно о нескольких случаях летальных исходов от дыхательной недостаточности, спровоцированной приемом.
Также имеется информация о возможности развития вторичных злокачественных новообразований. В период лечения противопоказана вакцинация из-за риска возникновения серьезных инфекций.
При помощи экспериментов, в которых принимали участие животные, была зафиксирована возможная нефро- и гепатотоксичность Ломустина. Поэтому во время лечения проводят регулярный контроль функции печени и почек. Препарат влияет на фертильность и обладает мутагенными свойствами. Пациентам обоего пола рекомендуют соблюдать меры контрацепции как на фоне приема, так и как минимум полгода после окончания курса терапии. Неизвестно, обратимо ли негативное влияние препарата на репродуктивную систему, поэтому доктора советуют сохранить жизнеспособные сперматозоиды или яйцеклетки.
В клинических испытаниях на животных продемонстрировано эмбриотоксичное и тератогенное воздействие. Опыта применения препарата у беременных женщин нет, но прием лекарства в период вынашивания ребенка противопоказано. Метаболиты Ломустина обнаруживаются в грудном молоке, поэтому на время лечения лактацию прекращают.
Передозировка
Известны случаи непреднамеренной передозировки. Возможны серьезные осложнения, вплоть до летального исхода. На фоне превышения стандартной дозы лекарства отмечают выраженное угнетение системы кроветворения, сильные боли в области живота, понос, тошноту, рвоту, нарушения работы печени, расстройства дыхательной функции. В случае превышения дозы больного немедленно госпитализируют в целях проведения симптоматической терапии.
Условия хранения
При температуре не выше 25°С.
Срок годности
Составляет 3 года с момента даты производства.
Завершение лечения
Отмена препарата возможна только по усмотрению врача.
Аналоги
В США и европейских странах ломустин продают под торговым наименованием Cecenu или CeeNU, в аптеках Российской Федерации — под названием Ломустин Медак. Производитель этих препаратов один и тот же — корпорация Medac, Германия.
Цена и где можно купить
Несмотря на то, что лекарство зарегистрировано в России, в продаже его найти очень сложно. Большая часть поставляемого в страну медикамента распределяется по квоте по специализированным больницам, преимущественно в Москве и Санкт-Петербурге. Чтобы избежать длительного ожидания Ломустина, рекомендуют оформить заказ в интернет-аптеках, сотрудничающих с посредниками, которые привозят различные препараты напрямую из Европы. Цена оригинального Cecenu из Германии составляет около 800 — 810 евро за 20 капсул с дозировкой активного вещества 0,04 г. Стоимость может меняться в зависимости от дозы и условий доставки.
Врачебные отзывы
Ирина Ивановка Находько, онколог
Назначаю Ломустин уже больше 10 лет. На фоне других препаратов, обладающих аналогичным терапевтическим эффектом, лекарство переносится гораздо лучше, вызывает меньше побочных реакций. Прием медикамента не требует посторонней помощи (в отличие от инъекционных форм).
Отзывы больных
Константин, 35 лет
Ломустин постоянно заказываю для отца. Потребовалось немного снизить дозу. Врач объяснила, что это связано с побочными эффектами. Но на конечный результат лечения это не повлияло. Принимаем уже третий курс, самочувствие вполне удовлетворительное.
Как не купить подделку
Оригинальный препарат Cecenu подделать очень сложно из-за строгого фармацевтического контроля за оборотом лекарственных средств и изделий медицинского назначения в зарубежных странах. Для исключения покупки фальсифицированной продукции достаточно чека, подтверждающего приобретение в немецкой аптеке. Надежные посредники всегда предоставляют его при продаже.
Результаты клинических испытаний
В ходе исследований получены данные об эффективности Ломустина при лечении порядка 17 разновидностей злокачественных новообразований. Установлено, что препарат сохраняет активность при пероральном приеме в высокой разовой дозе. Продемонстрирована возможность одновременного применения с другими производными нитрозомочевины. Например, сочетание с Диметинуром повышает эффективность лечения и одновременно улучшает переносимость медикаментов.
Условия продажи в аптеках
Отпуск Ломустина из аптек осуществляется только по рецептурному бланку от врача. В России купить лекарство крайне сложно, его трудно найти в наличии. Приобретение оригинального Cecenu возможно в Европе по рецепту на латинице.
Источник
Действующее вещество
– ломустин (lomustine)
Состав и форма выпуска препарата
Капсулы твердые желатиновые, размер №2, непрозрачные, с корпусом и крышечкой белого цвета; содержимое капсул – белый с желтоватым оттенком цвета порошок.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) – 194 мг, крахмал кукурузный – 6 мг, тальк – 7.5 мг, магния стеарат – 2.5 мг.
Состав капсулы №2 (62 мг):
состав крышечки: титана диоксид (Е171) – 0.46 мг, желатин – 22.66 мг;
состав корпуса: титана диоксид (Е171) – 0.78 мг, желатин – 38.1 мг.
20 шт. – банки (1) – пачки картонные.
50 шт. – банки (1) – пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство алкилирующего действия из группы нитрозомочевины. Механизм действия заключается в алкилировании ДНК и РНК, а также ингибировании отдельных этапов синтеза нуклеиновых кислот и репарации отдельных разрывов цепи ДНК. Ингибирование синтеза ДНК обусловлено карбамоилированием ДНК-полимеразы и других ферментов репарации ДНК и повреждением ДНК-матрицы. Ломустин может также тормозить ключевые ферментативные процессы путем изменения структуры и функции многих белков и ферментов. Ломустин действует в поздней фазе G1 и ранней S-фазе клеточного цикла. Наиболее высокая чувствительность к ломустину у клеток в стационарной фазе роста (фактор, определяющий активность при солидных опухолях с низким пролиферативным пулом).
Фармакокинетика
После приема внутрь быстро и практически полностью абсорбируется из ЖКТ. Проникает через ГЭБ, выделяется с грудным молоком. Связывание с белками плазмы составляет 50%. Метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, менее 5% – через кишечник.
Показания
Первичные и метастатические опухоли мозга, опухоли глотки, гортани, легких, лимфогранулематоз, злокачественная лимфома, миелома, рак молочной железы, рак желудка, рак толстой кишки.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к ломустину и другим производным нитрозомочевины, в т.ч. в анамнезе; ранее выявление резистентности опухоли к производным нитрозомочевины; выраженное подавление функции костного мозга; тяжелая почечная недостаточность; совместное применение с вакциной желтой лихорадки или другими живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом; беременность, период грудного вскармливания.
С осторожностью: у пациентов с миелосупрессией и пониженной концентрацией тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов в крови; ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная или после контакта с заболевшими); опоясывающий герпес и другие острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы; кахексия; интоксикации; почечная и/или печеночная недостаточность; дыхательная недостаточность; лечение цитостатиками и лучевая терапия в анамнезе.
Дозировка
Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.
Побочные действия
Со стороны системы кроветворения: очень часто – угнетение костномозгового кроветворения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, анорексия; редко – диарея, стоматит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – нарушение функции печени (в большинстве случаев легкой степени выраженности); редко – холестатическая желтуха, печеночная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы: редко – интерстициальная пневмония, инфильтративные процессы, фиброз легких.
Со стороны нервной системы: редко – нарушение координации, спутанность сознания, сонливость, апатия, расстройство артикуляции речи, заикание (сообщалось о развитии этих симптомов при проведении комбинированной терапии с применением других противоопухолевых средств и лучевой терапии).
Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна – почечная недостаточность, прогрессирующая азотемия, уменьшение размеров (атрофия) почек.
Со стороны кожи и подкожных тканей: редко – алопеция.
Со стороны органа зрения: очень редко – поражение зрительных нервов (при сочетании с лучевой терапией опухолей головного мозга), необратимая потеря зрения.
Со стороны лабораторных показателей: частота неизвестна – повышение активности печеночных ферментов (ACT, АЛТ, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), ЩФ), повышение концентрации билирубина в сыворотке крови.
Прочие: частота неизвестна – сообщалось о развитии острого лейкоза и дисплазии костного мозга у пациентов, в течение длительного времени получавших препараты нитрозомочевины.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с лекарственными средствами, угнетающими кроветворение, возможно усиление миелотоксического действия ломустина.
Миелотоксичность ломустина может усиливаться при его совместном использовании с теофиллином или циметидином, являющимся анатагонистом Н2-рецепторов. Для ломустина характерна перекрестная резистентность с другими производными нитрозомочевины, которая не наблюдается в отношении других алкилирующих средств.
Фенобарбитал, активирующий микросомальные ферменты печени, может усиливать метаболизм ломустина и ускорять его выведение из организма, поэтому применение фенобарбитала перед ломустином может снизить противоопухолевую активность последнего.
Применение вакцины против желтой лихорадки повышает риск системных поствакцинальных осложнений, в т.ч. с летальным исходом. Пациентам, проходящим иммуносупрессивную терапию, противопоказано применение живых вакцин.
Совместное применение противоэпилептических и химиотерапевтических препаратов, включая ломустин, может вызвать осложнения, вызванные фармакокинетическим взаимодействием между препаратами.
Одновременное применение ломустина с другими цитостатическими препаратами и радиотерапией может усиливать миелотоксичность ломустина. Ломустин при совместном применении с амфотерицином В может усиливать токсичность последнего.
Особые указания
Лечение ломустином должен проводить врач-онколог, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.
Пациентов необходимо обязательно проинформировать о недопустимости приема ломустина в дозах, превышающих назначенные врачом.
Наиболее распространенный и тяжелый токсический эффект ломустина – отсроченное подавление функции костного мозга, проявляющееся в первую очередь тромбоцитопенией и лейкопенией, которые могут привести к развитию кровотечений и инфекций у ослабленных пациентов. Поэтому до начала приема ломустина и в течение всего курса лечения (1 раз в неделю как минимум в течение 6 недель после приема ломустина) необходимо проводить развернутый клинический анализ крови.
При назначении терапии ломустином и определении дозы следует руководствоваться главным образом значениями концентрации гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов в сыворотке крови.
Миелосупрессия, вызываемая ломустином, является кумулятивной, поэтому очередную дозу следует подбирать с учетом минимального значения концентрации форменных элементов крови, наблюдавшегося после последнего приема ломустина.
Применение ломустина потенциально может привести к нарушению функции печени, почек. Необходимо периодически контролировать функцию печени и почек.
Легочная токсичность ломустина носит дозозависимый характер. До начала и в процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию легких. Пациенты со сниженными менее 70 % исходными значениями форсированной жизненной емкости легких, а также диффузной способности легких по поглощению оксида углерода (DLco), входят в группу особого риска. Сообщалось о возможности взаимосвязи развития вторичных злокачественных новообразований с длительным применением препаратов нитрозомочевины.
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения и, как минимум, в течение 6 мес после его окончания необходимо применять надежные методы контрацепции.
Пациенты мужского пола должны быть проинформированы о риске необратимого наступления бесплодия в результате лечения ломустином.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Ломустин может оказывать влияние на способность управлять автомобилем и использовать механизмы ввиду риска развития тошноты и рвоты. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Беременность и лактация
Ломустин противопоказан при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время приема ломустина.
В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие ломустина.
Применение в детском возрасте
Применение ломустина для лечения детей с онкологическими заболеваниями следует проводить только в специализированных центрах и только после оценки соотношения ожидаемой пользы лечения к потенциальному риску.
При нарушениях функции почек
Противопоказан к применению при тяжелой почечной недостаточности. С осторожностью следует применять у пациентов с почечной недостаточностью.
При нарушениях функции печени
С осторожностью следует применять у пациентов с печеночной недостаточностью.
Описание препарата Ломустин основано на официально утвержденной инструкции по применению и утверждено компанией–производителем.
Предоставленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара. Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в соответствии со статьей 55 ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.
Источник