Антиконвульсанты при лечении мигрени

Механизм действия этих препаратов при про­филактике мигрени не изучен. Вероятно, они блокируют высвобождение 5-НТ (серотонина), что препятствует развитию нейрогенного вос­паления или инициации распространяющейся корковой депрессии, приводящей к появлению симптомов ауры. В некоторых случаях разви­тие ауры связывают с врожденной патологи­ей кальциевых каналов (например, семейная гемиплегическая мигрень). При этих редких формах мигрени эффективно профилакти­ческое лечение антагонистами кальциевых каналов. Доказательства их эффективности при традиционной мигрени менее надежны. Побочные эффекты блокаторов кальциевых каналов зависят от применяемого препарата и включают головокружение и головную боль (особенно при приеме нифедипина), депрес­сию, вазомоторные изменения, тремор, желу­дочно-кишечные нарушения (включая запор), периферические отеки, ортостатическую гипо­тензию и брадикардию. Доза верапамила при профилактическом лечении мигрени составля­ет 240-480 мг/сут, амлодипин назначается в дозе 5-10 мг/сут.

Антиконвульсанты или нейромодуляторы. Антиконвульсанты подавляют нейро-нальную активность посредством различных механизмов. Некоторые из этих препаратов обладают антимигренозной и противоболевой активностью, включая вальпроаты, топирамат, габапентин, леветирацетам и зонисамид.

а.   Вальпроаты (препараты вальпроевой кислоты). Вальпроаты — первые противосудорожные средства, которые были разрешены к применению FDA США в качестве препаратов для профилактики мигрени. Механизм действия вальпроатов в профилактике мигрени обусловлен усилением ГАМКергических тормозных влияний в головном мозге. Обычно терапевтическая доза дивальпроата натрия при применении формы с замедленным высвобождением составляет 500-1000 мг/сут1.

Наиболее распространенные побочные эф­фекты включают тошноту (42%), аллергиче­ские реакции (39%), выпадение волос (31%), тремор (28%), астению (25%), диспепсию (25%), сонливость (25%), а также иногда ре­гистрируется снижение или повышение веса. Вальпроаты не оказывают значительного вли­яния на когнитивные функции и редко вызы­вают седативный эффект. В редких случаях прием вальпроатов ассоциируется с такими серьезными побочными реакциями, как гепа­тит или панкреатит, гиперандрогенизм, поли-кистозные изменения в яичниках и тромбоци-топения. Вальпроаты обладают выраженной тератогенностью и поэтому не должны приме­няться как препараты первого выбора для про­филактического лечения мигрени у женщин детородного возраста.

б.   Топирамат. Топирамат — нейромодулятор, который был разрешен к применению FDA США в качестве препарата для профилактики мигрени в 2004 году. Топирамат имеет раз-
личные механизмы действия, которые могут играть роль в профилактике мигрени, включая усиление тормозной активности ГАМК, блокирование кальциевых каналов и ингибирование карбоангидразы.

Топирамат хорошо переносится, если лече­ние начинается с низкой дозы, обычно составляющей 15 или 25 мг/сут, и затем доза повы­шается еженедельно до 100 мг, что составляет рекомендуемую дозу. Прием топирамата ассо­циируется со снижением веса (3,3-4,1%). Топирамат вызывает транзиторные парестезии в дистальных отделах конечностей. Менее рас­пространенные побочные эффекты включают когнитивные нарушения и развитие острой за-крытоугольной глаукомы (эти эффекты носят обратимый характер при отмене препарата), а также образование камней в почках (1,5%). Описаны олигогидроз и гипертермия, которые представляют собой очень редкие побочные эф­фекты и встречаются преимущественно в под­ростковом возрасте.

в.    Габапентин и его производные. Габапентин и прегабалин оказывают модулирующее влияние на функцию глутамата и ГАМК, а также регулируют поступление кальция в клетку (см. главу 3). Эффективность габапентина в качестве препарата для профилактики мигрени изучалась в одном крупномасштабном рандомизированном контролируемом исследовании. Результаты исследования подтвердили эффективность габапентина в отношении уменьшения частоты мигренозных приступов при приеме препарата в средней терапевтической дозе 2400 мг/сут. Наиболее распространенные побочные эффекты, связанные с приемом габапентина, включают головокружение и сонливость.

г.    Леветирацетам. Новый антиэпилептический препарат, механизм действия которого недостаточно изучен. В двух небольших исследованиях, посвященных эпизодической профилактике мигрени, эффективность препарата не была доказана, однако представляется перспективным прием леветирацетама в лечении хронической ежедневной головной боли.

Минимальная эффективная доза препара­та — 1500 мг/сут; у большинства пациентов эффективная терапевтическая доза состав­ляет 2000-2500 мг в день; при этом препарат хорошо переносится и вызывает мало побоч­ных эффектов. Наиболее распространенные побочные эффекты (зарегистрированные, по крайней мере, у 3% пациентов) включают по­вышенную утомляемость или усталость, сон­ливость и головокружение. В редких случаях отмечено развитие поведенческих нарушений.

д.   Зонисамид. Зонисамид — производный сульфонамида — по химическому составу и структуре отличается от других антиконвульсантов. Имеются отдельные сообщенияэффективности препарата при эпизодическойпрофилактике мигрени, однако рандомизиро­ванных контролируемых исследований эффек­тивности зонисамида для профилактики ми­грени не проводилось. По механизму действия и режиму дозирования зонисамид напоминает топирамат, и иногда препарат применяется у пациентов, у которых отмечена эффектив­ность топирамата в сочетании с плохой пере­носимостью. Побочные эффекты зонисамида включают парестезии, утомляемость, тревогу и снижение веса. Сообщалось также о разви­тии тревожной дисфории и трудностей концен­трации внимания.

Несмотря на доказанную эффективность антиконвульсантов при профилактическом ле­чении мигрени, следует иметь в виду при их на­значении, что наилучшее соотношение между ценой препарата и его эффективностью отме­чено у больных с высокой частотой мигреноз­ных приступов и с сопутствующими заболева­ниями.

Мигрень — распространенное в популяции хроническое заболевание, значительно ухудшающее качество жизни пациентов и их семей. Экономические затраты, связанные с мигренью, складываются из стоимости лекарств и медицинской помощи (прямые затраты), а также дней нетрудоспособности и снижения производительности труда (непрямые затраты) [8], и в частности в США составляют около 13 млрд долларов в год. Экономические затраты, связанные с временной нетрудоспособностью и лечением мигрени, сравнимы с затратами при сердечно-сосудистых заболеваниях [6]. Современные принципы терапии мигрени предусматривают эффективное купирование приступов (абортивная терапия) и у меньшего числа пациентов — курсовое профилактическое лечение. За последние годы наблюдается тенденция к расширению показаний к превентивной терапии мигрени. Если в прошлом основным поводом для назначения профилактического лечения была высокая частота цефалгических атак (два и более приступа в месяц), то в настоящее время показаниями к проведению терапии, кроме того, считаются: тяжелые приступы, вызывающие дезадаптацию пациента; неэффективность абортивного лечения приступов; злоупотребление медикаментами для абортивного лечения; тенденция к учащению приступов; предпочтение превентивной терапии пациентом [24]. Показано, что успешное превентивное лечение мигрени уменьшает частоту и тяжесть цефалгических приступов, способствует сокращению количества потребляемых анальгетиков [5], предотвращает трансформацию эпизодической головной боли в хроническую, предупреждает развитие структурных изменений в центральной нервной системе [12], улучшает качество жизни пациентов [20].

После принятия решения о начале превентивной терапии мигрени перед врачом встает вопрос о выборе препарата из обширного списка современных профилактических средств. В курсовом лечении мигрени применяются: β-адреноблокаторы (как неселективные, так и β1-селективные), антидепрессанты, блокаторы кальциевых каналов, антагонисты серотонина (метисергид, пизотифен), антиконвульсанты. В последние годы в профилактическом лечении мигрени все шире используются противоэпилептические препараты (ПЭП) [22].

Механизмы действия ПЭП при мигрени остаются неясными. Предполагается влияние не только на нейротрансмиссию в ноцицептивной системе [10], но и на нейропластичность, что дает основание отнести ПЭП к нейромодуляторам [14] или нейростабилизаторам [8]. Мигрень и эпилепсия считаются коморбидными заболеваниями, т. е. их сочетания встречаются чаще, чем каждое из заболеваний в отдельности. Так, распространенность эпилепсии среди пациентов, страдающих мигренью, составляет в среднем 5,9% , что существенно выше, чем в популяции в целом (0,5%) [6]. Общность клинической картины мигрени и эпилепсии (пароксизмальное течение) и терапевтический ответ на одни и те же фармакологические препараты позволяют предположить наличие сходных патогенетических механизмов [4, 10]. Среди антиконвульсантов наибольший интерес в последнее время вызывает топирамат, сульфаматзамещенный моносахарид отличной от других ПЭП химической структуры [21]. Сообщается об эффективности топирамата при различных болевых синдромах [12, 13, 18]: мигрени, кластерной головной боли, SUNCT-синдроме, фантомных болях. Эффективность топирамата в профилактическом лечении мигрени подтверждена двумя мультицентровыми рандомизированными, двойными слепыми, плацебо-контролируемыми исследованиями; применение данного лекарственного средства в терапии мигрени разрешено в США, Франции, Ирландии, Швейцарии, Бразилии, Тайване, Испании и Австралии [23]. Предполагается несколько механизмов действия топирамата при цефалгиях [10, 16]: он повышает ГАМКергическую нейротрансмиссию, блокирует натриевые и кальциевые каналы, подавляет действие глютамата, является слабым ингибитором карбоангидразы. В качестве монотерапии и в комбинированной терапии больных мигренью топирамат уменьшает частоту цефалгических атак и интенсивность боли [2, 15], количество «болевых» дней и принимаемых для купирования приступа медикаментов [12, 23], снижает число приступов с тошнотой и рвотой [2], улучшает качество жизни пациентов [11]. К числу несомненных достоинств препарата относится быстрое (в течение первого месяца лечения) наступление эффекта [7]. Дозы топирамата, применяемые в терапии мигрени, значительно ниже противоэпилептических. Сообщается об эффективности препарата в дозе 100–200 мг в сутки, в один или два приема [9, 23], при этом доза 200 мг не имеет преимуществ в отношении эффективности, но дает большее число побочных эффектов. Вместе с тем применяются и более низкие дозы — 50 и 75 мг [1, 17, 19]. Рекомендуется начинать терапию с низких доз с постепенным их повышением [7]. Курс профилактического лечения может длиться от 2 до 6 мес [3, 22].

Целью настоящего исследования явилось подтверждение эффективности топирамата (топамакса) в дозе 50 мг в день в профилактическом лечении мигрени.

Нами проводилось открытое проспективное исследование. Критериями включения были возраст от 18 до 60 лет, диагноз мигрени, установленный в соответствии с Классификацией Международного общества головной боли (2-я редакция, 2004), отсутствие хронической соматической патологии, частота мигренозных приступов два и более в месяц, письменное информированное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения являлись хроническая мигрень, лекарственный абузус, наличие очаговой неврологической симптоматики, прием других превентивных антимигренозных средств. Проводилось неврологическое обследование пациентов с оценкой неврологического статуса и клинических особенностей заболевания. Интенсивность боли оценивалась по 10-балльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Использовались опросники MIDAS (Опросник оценки нарушений жизнедеятельности при мигрени), шкала тревоги Спилбергера в модификации Ханина, опросник депрессии Бека, модифицированный Гетеборгский опросник качества жизни (GQI), мигрень-специфический опросник качества жизни QVM (Qualite’de Vie et Migraine), опросник управления болью Вандербильта. Все пациенты вели дневники головной боли. Были обследованы 15 пациентов (14 женщин, 1 мужчина) в возрасте 24–56 лет (средний возраст — 41,5 года). Средняя длительность заболевания (M ± Std) 21,20 ± 9,58 года. 13 пациентов страдали мигренью без ауры, 2 — мигренью с аурой. Для обследованных были характерны высокая частота и продолжительность мигренозных атак. Частота приступов в среднем составила 4,40 ± 2,53 раза в месяц. Средняя продолжительность приступа — 57,07 ± 25,73 ч. Интенсивность боли также была высокой и в среднем оценивалась пациентами как 8,60 ± 1,12 балла по ВАШ. Пациенты обследуемой группы имели повышенный уровень тревоги, как актуальной (42,77 ± 8,21), так и конституциональной (47,85 ± 9,75). Согласно опроснику Бека, уровень депрессии составил 8,77 ± 6,41. В группе отмечалась высокая степень нарушения повседневной активности (показатель MIDAS — 38,85 ± 41,37). Качество жизни значительно страдало: количество баллов по опроснику QVM составило 52,77 ± 16,12, по опроснику GQI — 37,46 ± 11,52. У обследованных пациентов преобладали пассивные копинг-стратегии: при оценке опросника управления болью Вандербильта сумма баллов по активным копинг-стратегиям составила в среднем 10,75 ± 2,67, по пассивным — 15,33 ± 7,00.

Пациенты принимали топирамат (топамакс) в качестве монотерапии в дозе 50 мг/сут, доза титровалась по схеме: 25 мг/сут в первую неделю, далее повышалась до 50 мг/сут, также рекомендовалась постепенная отмена препарата. Курс приема препарата в терапевтической дозе (50 мг/сут) составил 3 мес. Обследование проводилось до назначения препарата и после окончания курса лечения.

Курс лечения полностью прошли 9 человек; 6 пациентов по разным причинам выбыли из исследования.

Продолжительность приема топамакса составила 3,00 ± 0,71 мес. Частота приступов в целом в группе после курса лечения уменьшилась в 2,1 раза: в среднем до 2,02 ± 0,97 раза в месяц (различие достоверно: t = 2,69; p = 0,014). Пациенты, частота приступов у которых снизилась на 50% и более, вошли в группу респондеров, которая составила 66,6%. Средняя длительность приступа достоверно уменьшилась с 57,07 ± 25,73 до 30,30 ± 31,82 ч (t = 2,56; p = 0,03). Интенсивность боли по ВАШ снизилась с 8,60 ± 1,12 до 5,50 ± 2,34 балла (различие достоверно: t = 4,40; p = 0,0002). Не выявлено статистически достоверного изменения уровня актуальной (снизилась до 39,33 ± 5,83; t = 1,08; p = 0,29) и конституциональной (после лечения — 46,89 ± 5,49; t = 0,27; р = 0,79) тревоги. Уровень депрессии после лечения незначительно уменьшился — до 5,11 ± 4,96 (t = 1,44; р = 0,17). Степень нарушения повседневной активности по опроснику MIDAS снизилась с 38,85 ± 41,37 до 13,89 ±21,70, но различие оказалось недостоверным (t = 1,65; p = 0,11). Уровень качества жизни по неспецифическому опроснику GQI практически не изменился: 35,33 ± 15,40 (t = 0,37; p = 0,71). Уровень качества жизни по мигрень-специфическому опроснику QVM повысился (39,56 ± 15,57), но различие оказалось достоверным только для психологического (уменьшился до 11,56 ± 5,32; t = 2,11; p = 0,047) и социального (8,11 ± 3,41; t = 2,08; p = 0,050) индексов. По опроснику управления болью Вандербильта показатели изменились незначительно: сумма баллов по активным копинг-стратегиям после лечения составила 11,22 ± 2,95, по пассивным — 14,56 ± 5,50.

При корреляционном анализе не обнаружено зависимости эффективности топамакса от возраста, стажа заболевания, частоты и длительности приступов, интенсивности болевого синдрома. Не выявлено корреляции эффекта лечения с исходными уровнями тревоги и депрессии, степенью нарушения повседневной активности до лечения, характером копинг-стратегий пациента.

Побочных явлений, вызвавших отмену препарата, не наблюдалось; из побочных эффектов отмечено снижение концентрации внимания (3 пациентки) и уменьшение массы тела (1 пациентка).

О положительном результате профилактического лечения принято говорить в случае уменьшения частоты мигренозных приступов и количества дней головной боли на 50% и более по сравнению с исходным периодом у 50% пациентов [14]. В результате исследования было установлено, что 3-месячный курс приема топамакса достоверно снижает частоту мигренозных атак (в целом в группе в 2,1 раза), а также уменьшает длительность приступа и интенсивность болевого синдрома. Количество респондеров составило 66,6%, что говорит о высокой эффективности превентивной терапии. После курса лечения топамаксом не изменились показатели тревоги и депрессии; в то же время и эффективность препарата не зависела от их уровней до начала лечения. Степень нарушения повседневной активности пациентов снизилась практически в 3 раза, но данное снижение оказалось недостоверным, вероятно из-за небольшого количества обследованных. Отсутствие значительных изменений уровня качества жизни позволяет предположить, что срок наблюдения за пациентами оказался недостаточным. Изучаемые копинг-стратегии по опроснику Вандербильта также не подверглись изменению, вероятно потому, что этот показатель индивидуален для каждого пациента и медленно изменяется во времени. Препарат хорошо переносился пациентами, побочных эффектов, которые бы потребовали отмены препарата, не наблюдалось. Следует прокомментировать количество выбывших из исследования пациентов. По данным различных авторов [11, 16, 19], из исследований по разным причинам (включая выраженность побочных эффектов) выбывает до 10–40% обследуемых. Шесть пациентов, не закончивших 3-месячный курс лечения, составили 40% от общего числа, что допустимо для небольшой группы. Прерывание курса лечения не было связано с непереносимостью препарата.

Таким образом, топамакс в дозе 50 мг в день оказался эффективным препаратом для профилактического лечения мигрени. Он показан всем группам пациентов независимо от клинических особенностей заболевания.

Литература

1. Азимова Ю. Э., Табеева Г. Р. Профилактическая терапия мигрени топамаксом: отдаленные результаты// Журнал неврологии и психиатрии. 2006. № 1. С. 24–26.
2. Амелин А. В. Мигрень: от приступа до профилактики. СПб., 2005. С. 36–39.
3. Дорофеева М. Ю., Белоусова Е. Д. Лечение головной боли напряжения и мигрени// Лечащий Врач. 2004. № 6. 70–75.
4. Немченко Ю. М., Сорокова Е. В., Белкин А. А. Сочетание мигрени и эпилепсии// Журнал неврологии и психиатрии. 2005. № 12. С. 43–45.
5. Подчуфарова Е. В. Мигрень: современные подходы к диагностике и лечению (по материалам журнала “Neurology”, 2003, Vol. 60, Suppl. 2)// Неврологический журнал. 2004. № 4. С. 57–62.
6. Филатова Е. Г., Климов М. В. Антиконвульсанты в профилактической терапии мигрени// Журнал неврологии и психиатрии. 2003. № 10. С. 65–67.
7. Brandes J. L. Practical use of topiramate for migraine prevention// Headache. 2005. 45(s1): 66–73.
8. Brown J. S., Papadopoulos G., Neumann P. J., Friedman M., Miller J. D., Menzin J. Cost-effectiveness of topiramate in migraine prevention: results from a pharmacoeconomic model of topiramate treatment// Headache. 2005. 45. 1012–1022.
9. Bussone G., Diener H. C., Pfeil J., Schwalen S. Topiramate 100mg/day in migraine prevention: a pooled analysis of double-blind randomised controlled trials// International Journal of Clinical Practice. 2005; 59(8): 961–968.
10. Cutrer F. M. Antiepileptic drugs: how they work in headache// Headache. 2001; 41(s1): 3–11.
11. Diamond M., Dahlf C., Papadopoulos G., Neto W. Topiramate improves health-related quality of life when used to prevent migraine// Headache. 2005; 45: 1023–1030.
12. Evans R. W., Loder E., Biondi D. M. When can successful migraine prophylaxis be discontinued?// Headache. 2004; 44(10): 1040–1042.
13. Harden R. N., Houle T. T., Remble T. A., Lin W., Wang K., Saltz S. Topiramate for phantom limb pain: a time-series analysis// Pain Medicine. 2005; 6(5): 375–378.
14. Loder E., Biondi D. General principles of migraine management: the changing role of prevention// Headache. 2005; 45(s1): 33–47.
15. Mathew N. T., Kailasam J., Meadors L. Prophylaxis of migraine, transformed migraine, and cluster headache with topiramate// Headache. 2002; 42(8): 796–803.
16. Mathew N. T. Antiepileptic drugs in migraine prevention// Headache. 2001; 41(8): 18–25.
17. Peatfield R., Dodic D. W. Headaches. Oxford, 2003, 70-71.
18. Rossi P., Cesarino F., Faroni J., Malpezzi M. G., Sandrini G., Nappi G. SUNCT syndrome successfully treated with topiramate: case reports// Cephalalgia. 2003; 23(10): 998–1000.
19. Rothrock J. F., Parada V. A., Drincard R., Zweifler R. M., Key K. F. Predictors of a negative response to topiramate therapy in patients with chronic migraine// Headache. 2005; 45(7): 932–935.
20. Santanello N. C., Davies G., Allen C., Kramer M., Lipton R. Determinants of migraine-specific quality of life// Cephalalgia. 22(8): 680–685.
21. Silberstein S. D., Goadsby P. J. Migraine: preventive treatment// Cephalalgia. 2002; 22(7): 491–512.
22. Silberstein S. D. Migraine: preventative treatment// Curr Med Res Opin. 2001; 17(1s): 87–93.
23. Silberstein S. D. Topiramate in migraine prevention// Headache. 2005; 45(s1): 57–65.
24. US Headache Consortium Guidelines, Neurology, 2000; 54.

Н. Л. Старикова, кандидат медицинских наук, доцент
Г. А. Ерченкова, Д. И. Миннебаев
Пермская государственная медицинская академия, Пермь