Антагонисты кальция и мигрень

В превентивной терапии мигрени применяются следующие группы препаратов: бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, антиагреганты, препараты антисеротонинового действия, ингибиторы МАО, антиконвульсанты.

Превентивное лечение мигрени должно базироваться на следующих принципах:

1)      индивидуальность подбора препарата с учетом характера и течения мигрени, возраста и психологических особенностей больного, наличия сопутствующей патологии;

2)      длительность лечения, прием препаратов с профилактической целью проводят в течение 4-6 месяцев (до года) при его эффективности. При рационально подобранной превентивной терапии исчезновение или уменьшение частоты и тяжести приступов головной боли наблюдается в течении 1-2 месяцев от начала.

При отсутствии какого-либо эффекта необходимо поменять препарат. Поиск индивидуально эффективного препарата является, как правило, длительным и требует настойчивости и врача, и больного.

Бета-адреноблокаторы против мигрени

Препаратами первой очереди выбора для превентивного лечения мигрени являются бета-адреноблокаторы. Среди них наиболее широкое применение получил пропранолол.

Пропранолол (анаприлин, индерал, обзидан). К его приемуществам относятся: высокая эффективность при простой и классической мигрени, хорошая переносимость, минимальные побочные реакции, возможность применения при ряде сопутствующих заболеваний (артериальная гипертензия, тиреотоксикоз, стенокардия).

Антимигренозное действие его объясняется влиянием на пиальные сосуды, имеющие бета-адренорецепторы. Пропранолол препятствует спазму этих сосудов. Он хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, накапливается в мозговой ткани и, таким образом, может блокировать центральные 5-ГТ3-серотониновые рецепторы.

Препарат также обладает четким психотропным (анксиолитическим) действием, и используется для купирования соматических тревожных атак.

Он противопоказан при хроническом обструктивном бронхите, хронических неспецифических заболеваниях легких, бронхиальной астме, сердечной недостаточности, блокадах сердца, синусовой брадикардии.

Обычно лечение начинают с минимальной дозы 40 мг/сут в 2-4 приема с постепенным повышением ее до 160-240 мг в сутки.

Многие авторы считают, что пропранолол является относительно безопасным препаратом с минимальными побочными эффектами, из которых возможна брадикардия и ортостатическая гипотония. Пациент должен знать об отсутствии у него учащения сердечных сокращений во время физической активности и воздерживаться от тяжелых нагрузок.

Продолжительность профилактического лечения пропранололом составляет 6-14 месяцев. Отмену препарата следует производить постепенно.

 Антисеротониновые препараты

Учитывая, что серотонин играет важную роль в патогенезе мигрени, в 1959 году F.Secureti предложил в качестве профилактического средства антисеротониновый препарат — метисергид, являющийся структурным аналогом алкалоидов спорыньи и конкурентным ингибитором серотониновых рецепторов гладких мышц.

В последующие десятилетия была доказана высокая (68-90 %) эффективность метисергида в превентивной терапии мигрени.

Препарат назначается перорально в дозе 4-6 мг/сут.

Противопоказаниями к его применению являются беременность, артериальная гипертензия, стенокардия, выраженный атеросклероз сосудов. Следует сказать, что метисергид дает разнообразные побочные эффекты (крампи, бессонница, тошнота, атаксия, головокружение, депрессия), что ограничивает его широкое использование в амбулаторной практике. Побочных реакций можно избежать, если лечение начать с дозы 1 мг и постепенно ее увеличивать в течение нескольких недель, а также постепенно отменять. При постоянном приеме метисергида в течение 4 месяцев и более возможно развитие субэндокардиального, перикардиального, плеврального и ретроперитонеального фиброза с последующей дисфункцией соответствующих органов, в частности, развитие обструкции мочеточников. В связи с этим необходимо через каждые 2 месяца прерывать лечение на месяц.

Всего рекомендуется 3 курса лечения, обязательно под контролем терапевта, проведением ЭКГ и пиелографии. В большинстве случаев фиброзная ткань рассасывается после отмены препарата.

Антисеротониновым препаратом с меньшими побочными эффектами является пизотифен (сандомигран). В случае непереносимости бета-адреноблокаторов, а также у пациентов с бронхиальной астмой, он может быть препаратом первой очереди выбора. Фармакологические и токсикологические исследования показали, что сандомигран обладает выраженным антисеротониновым и антигистаминным эффектом. Для успешной профилактики мигренозных приступов достаточным является прием препарата на ночь в дозе 1,5 мг. Пизотифен особенно эффективен в превентивном лечении классической мигрени. Продолжительность лечения составляет 4-6 месяцев.

Ципрогрептадин (периактин) имеет сходный с пизотифеном механизм действия. Назначается в дозе 4-16 мг/сут с постепенным нарастанием и постепенной отменой дозы. Благодаря хорошей переносимости и минимальным побочным эффектам имеет особое место в профилактике мигрени у детей. Длительность лечения 6-12 месяцев.

Диваскан — препарат, обладающий противосеротониновым, антигистаминным и противобрадикининовым действием. Рекомендуется для превентивной терапии мигрени в дозе 7,5 мг/сут в течение 4-6 месяцев. Побочные реакции подобны метисергиду, но менее выражены.

Препараты антисеротонинового действия являются препаратами выбора для лечения лиц молодого возраста без сопутствующей соматической патологии.

Препараты второй очереди

Препаратами второй очереди выбора являются антидепрессанты, антагонисты кальция, антиконвульсанты и нестероидные противовоспалительные средства.

Антидепрессанты

Амитриптилин (триптизол) — трициклический антидепрессант также оказывает влияние на метаболизм серотонина путем ингибирования захвата серотонина тромбоцитами и норадреналина нервными окончаниями. Профилактический эффект амитриптилина в отношении мигрени отмечается у 70 % больных. Лечение начинают с 25 мг препарата на ночь, постепенно (в течение недель) повышая его дозу до 75-100 мг на ночь. Терапевтическое действие начинается, как правило, через 2-3 недели. Побочные реакции (сонливость, вялость, сухость во рту), связанные с антихолинергическим действием, обычно возникают рано и исчезают в процессе лечения. Продолжительность лечения 6-12 месяцев. Так как этот препарат обладает седативным действием, он особенно показан пациентам при бессоннице или состоянии тревоги, а также при сочетании мигрени с головной болью напряжения.

Для профилактики частых и тяжелых мигренозных приступов целесообразно назначение комбинации пропранолола и амитриптилина.

Блокаторы кальциевых каналов

В последнее время блокаторы кальциевых каналов прочно утвердились в качестве средств для профилактики мигрени, особенно при сочетании ее с кластерной цефалгией. Данные препараты препятствуют проникновению ионов кальция через мембраны мышечных клеток сосудов, изменяя, тем самым, мышечное сокращение. Наиболее эффективными является нифедипин и флунаризин, которые оказывают действие преимущественно на сосуды мозга. Флунаризин используется в дозе 5 мг 2 раза в сутки в течение 4-6 месяцев. Эффективность его близка к таковой пизотифена. Побочными явлениями может быть тошнота, запоры, гипотония, брадикардия. Оправдано назначение антагонистов кальция у больных с сопутствующей артериальной гипертензией и тахикардией.

Антидиуретический гормон

В профилактике мигренозных приступов, особенно при сочетании их с головной болью мышечного напряжения, рекомендуется использовать нейропептид 8-аргинин-вазопрессин. Он модулирует интегративные надсегментарные функции мозга, оптимизирует нейромедиаторный обмен, ускоряет адаптационные процессы, улучшает память и сон, оказывает релаксирующее действие и снижает тонус поперечнополосатой мускулатуры. Препарат вводится интраназально капельно в суточной дозе 60-100 мкг в 2 приема (в 9 и в 14 часов) по следующей схеме: 4 дня — прием препарата, 4 дня — перерыв, 4 дня — прием препарата. Затем на протяжении 1-2 лет назначаются поддерживающие курсы 8-аргинин-вазопрессина, что в 2-3 раза уменьшает частоту приступов мигрени с одновременным снижением их интенсивности и продолжительности .

Антиагреганты

Применение антиагрегантов оправдано при классической и катамениальной формах мигрени. Успешно применяются препар’аты: аспирин в дозе 0,3-0,6 г/ сут; дипиридамол — 100-400 мг/сут в течение 4-6 месяцев. Исследование по изучению эффективности данных препаратов в профилактике мигрени показывают, что они способствуют уменьшению интенсивности и частоты мигренозных приступов.

НПВС

При катамениальной мигрени рекомендуется назначение индометацина в дозе 50-75 мг/сут за неделю до начала менструаций.

Антиконвульсанты

При наличии у больных мигренью пароксизмальных изменений на ЭЭГ наиболее эффективными средствами профилактического лечения будут антиконвульсанты (финлепсин, вальпроат натрия 0,6 г 2 раза в сутки) в течение 6-12 месяцев.

Ингибиторы МАО

При неэффективности перечисленных групп препаратов для профилактики приступов мигрени иногда применяются ингибиторы моноаминоксидазы — ниаламид, фенелзина сульфат, изокарбоксид. Однако, вследствие выраженных побочных эффектов их применение весьма ограничено.

 Препараты, применяемые в превентив­ной терапии мигрени

Мигрень — распространенное в популяции хроническое заболевание, значительно ухудшающее качество жизни пациентов и их семей. Экономические затраты, связанные с мигренью, складываются из стоимости лекарств и медицинской помощи (прямые затраты), а также дней нетрудоспособности и снижения производительности труда (непрямые затраты) [8], и в частности в США составляют около 13 млрд долларов в год. Экономические затраты, связанные с временной нетрудоспособностью и лечением мигрени, сравнимы с затратами при сердечно-сосудистых заболеваниях [6]. Современные принципы терапии мигрени предусматривают эффективное купирование приступов (абортивная терапия) и у меньшего числа пациентов — курсовое профилактическое лечение. За последние годы наблюдается тенденция к расширению показаний к превентивной терапии мигрени. Если в прошлом основным поводом для назначения профилактического лечения была высокая частота цефалгических атак (два и более приступа в месяц), то в настоящее время показаниями к проведению терапии, кроме того, считаются: тяжелые приступы, вызывающие дезадаптацию пациента; неэффективность абортивного лечения приступов; злоупотребление медикаментами для абортивного лечения; тенденция к учащению приступов; предпочтение превентивной терапии пациентом [24]. Показано, что успешное превентивное лечение мигрени уменьшает частоту и тяжесть цефалгических приступов, способствует сокращению количества потребляемых анальгетиков [5], предотвращает трансформацию эпизодической головной боли в хроническую, предупреждает развитие структурных изменений в центральной нервной системе [12], улучшает качество жизни пациентов [20].

После принятия решения о начале превентивной терапии мигрени перед врачом встает вопрос о выборе препарата из обширного списка современных профилактических средств. В курсовом лечении мигрени применяются: β-адреноблокаторы (как неселективные, так и β1-селективные), антидепрессанты, блокаторы кальциевых каналов, антагонисты серотонина (метисергид, пизотифен), антиконвульсанты. В последние годы в профилактическом лечении мигрени все шире используются противоэпилептические препараты (ПЭП) [22].

Механизмы действия ПЭП при мигрени остаются неясными. Предполагается влияние не только на нейротрансмиссию в ноцицептивной системе [10], но и на нейропластичность, что дает основание отнести ПЭП к нейромодуляторам [14] или нейростабилизаторам [8]. Мигрень и эпилепсия считаются коморбидными заболеваниями, т. е. их сочетания встречаются чаще, чем каждое из заболеваний в отдельности. Так, распространенность эпилепсии среди пациентов, страдающих мигренью, составляет в среднем 5,9% , что существенно выше, чем в популяции в целом (0,5%) [6]. Общность клинической картины мигрени и эпилепсии (пароксизмальное течение) и терапевтический ответ на одни и те же фармакологические препараты позволяют предположить наличие сходных патогенетических механизмов [4, 10]. Среди антиконвульсантов наибольший интерес в последнее время вызывает топирамат, сульфаматзамещенный моносахарид отличной от других ПЭП химической структуры [21]. Сообщается об эффективности топирамата при различных болевых синдромах [12, 13, 18]: мигрени, кластерной головной боли, SUNCT-синдроме, фантомных болях. Эффективность топирамата в профилактическом лечении мигрени подтверждена двумя мультицентровыми рандомизированными, двойными слепыми, плацебо-контролируемыми исследованиями; применение данного лекарственного средства в терапии мигрени разрешено в США, Франции, Ирландии, Швейцарии, Бразилии, Тайване, Испании и Австралии [23]. Предполагается несколько механизмов действия топирамата при цефалгиях [10, 16]: он повышает ГАМКергическую нейротрансмиссию, блокирует натриевые и кальциевые каналы, подавляет действие глютамата, является слабым ингибитором карбоангидразы. В качестве монотерапии и в комбинированной терапии больных мигренью топирамат уменьшает частоту цефалгических атак и интенсивность боли [2, 15], количество «болевых» дней и принимаемых для купирования приступа медикаментов [12, 23], снижает число приступов с тошнотой и рвотой [2], улучшает качество жизни пациентов [11]. К числу несомненных достоинств препарата относится быстрое (в течение первого месяца лечения) наступление эффекта [7]. Дозы топирамата, применяемые в терапии мигрени, значительно ниже противоэпилептических. Сообщается об эффективности препарата в дозе 100–200 мг в сутки, в один или два приема [9, 23], при этом доза 200 мг не имеет преимуществ в отношении эффективности, но дает большее число побочных эффектов. Вместе с тем применяются и более низкие дозы — 50 и 75 мг [1, 17, 19]. Рекомендуется начинать терапию с низких доз с постепенным их повышением [7]. Курс профилактического лечения может длиться от 2 до 6 мес [3, 22].

Целью настоящего исследования явилось подтверждение эффективности топирамата (топамакса) в дозе 50 мг в день в профилактическом лечении мигрени.

Нами проводилось открытое проспективное исследование. Критериями включения были возраст от 18 до 60 лет, диагноз мигрени, установленный в соответствии с Классификацией Международного общества головной боли (2-я редакция, 2004), отсутствие хронической соматической патологии, частота мигренозных приступов два и более в месяц, письменное информированное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения являлись хроническая мигрень, лекарственный абузус, наличие очаговой неврологической симптоматики, прием других превентивных антимигренозных средств. Проводилось неврологическое обследование пациентов с оценкой неврологического статуса и клинических особенностей заболевания. Интенсивность боли оценивалась по 10-балльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Использовались опросники MIDAS (Опросник оценки нарушений жизнедеятельности при мигрени), шкала тревоги Спилбергера в модификации Ханина, опросник депрессии Бека, модифицированный Гетеборгский опросник качества жизни (GQI), мигрень-специфический опросник качества жизни QVM (Qualite’de Vie et Migraine), опросник управления болью Вандербильта. Все пациенты вели дневники головной боли. Были обследованы 15 пациентов (14 женщин, 1 мужчина) в возрасте 24–56 лет (средний возраст — 41,5 года). Средняя длительность заболевания (M ± Std) 21,20 ± 9,58 года. 13 пациентов страдали мигренью без ауры, 2 — мигренью с аурой. Для обследованных были характерны высокая частота и продолжительность мигренозных атак. Частота приступов в среднем составила 4,40 ± 2,53 раза в месяц. Средняя продолжительность приступа — 57,07 ± 25,73 ч. Интенсивность боли также была высокой и в среднем оценивалась пациентами как 8,60 ± 1,12 балла по ВАШ. Пациенты обследуемой группы имели повышенный уровень тревоги, как актуальной (42,77 ± 8,21), так и конституциональной (47,85 ± 9,75). Согласно опроснику Бека, уровень депрессии составил 8,77 ± 6,41. В группе отмечалась высокая степень нарушения повседневной активности (показатель MIDAS — 38,85 ± 41,37). Качество жизни значительно страдало: количество баллов по опроснику QVM составило 52,77 ± 16,12, по опроснику GQI — 37,46 ± 11,52. У обследованных пациентов преобладали пассивные копинг-стратегии: при оценке опросника управления болью Вандербильта сумма баллов по активным копинг-стратегиям составила в среднем 10,75 ± 2,67, по пассивным — 15,33 ± 7,00.

Пациенты принимали топирамат (топамакс) в качестве монотерапии в дозе 50 мг/сут, доза титровалась по схеме: 25 мг/сут в первую неделю, далее повышалась до 50 мг/сут, также рекомендовалась постепенная отмена препарата. Курс приема препарата в терапевтической дозе (50 мг/сут) составил 3 мес. Обследование проводилось до назначения препарата и после окончания курса лечения.

Курс лечения полностью прошли 9 человек; 6 пациентов по разным причинам выбыли из исследования.

Продолжительность приема топамакса составила 3,00 ± 0,71 мес. Частота приступов в целом в группе после курса лечения уменьшилась в 2,1 раза: в среднем до 2,02 ± 0,97 раза в месяц (различие достоверно: t = 2,69; p = 0,014). Пациенты, частота приступов у которых снизилась на 50% и более, вошли в группу респондеров, которая составила 66,6%. Средняя длительность приступа достоверно уменьшилась с 57,07 ± 25,73 до 30,30 ± 31,82 ч (t = 2,56; p = 0,03). Интенсивность боли по ВАШ снизилась с 8,60 ± 1,12 до 5,50 ± 2,34 балла (различие достоверно: t = 4,40; p = 0,0002). Не выявлено статистически достоверного изменения уровня актуальной (снизилась до 39,33 ± 5,83; t = 1,08; p = 0,29) и конституциональной (после лечения — 46,89 ± 5,49; t = 0,27; р = 0,79) тревоги. Уровень депрессии после лечения незначительно уменьшился — до 5,11 ± 4,96 (t = 1,44; р = 0,17). Степень нарушения повседневной активности по опроснику MIDAS снизилась с 38,85 ± 41,37 до 13,89 ±21,70, но различие оказалось недостоверным (t = 1,65; p = 0,11). Уровень качества жизни по неспецифическому опроснику GQI практически не изменился: 35,33 ± 15,40 (t = 0,37; p = 0,71). Уровень качества жизни по мигрень-специфическому опроснику QVM повысился (39,56 ± 15,57), но различие оказалось достоверным только для психологического (уменьшился до 11,56 ± 5,32; t = 2,11; p = 0,047) и социального (8,11 ± 3,41; t = 2,08; p = 0,050) индексов. По опроснику управления болью Вандербильта показатели изменились незначительно: сумма баллов по активным копинг-стратегиям после лечения составила 11,22 ± 2,95, по пассивным — 14,56 ± 5,50.

При корреляционном анализе не обнаружено зависимости эффективности топамакса от возраста, стажа заболевания, частоты и длительности приступов, интенсивности болевого синдрома. Не выявлено корреляции эффекта лечения с исходными уровнями тревоги и депрессии, степенью нарушения повседневной активности до лечения, характером копинг-стратегий пациента.

Побочных явлений, вызвавших отмену препарата, не наблюдалось; из побочных эффектов отмечено снижение концентрации внимания (3 пациентки) и уменьшение массы тела (1 пациентка).

О положительном результате профилактического лечения принято говорить в случае уменьшения частоты мигренозных приступов и количества дней головной боли на 50% и более по сравнению с исходным периодом у 50% пациентов [14]. В результате исследования было установлено, что 3-месячный курс приема топамакса достоверно снижает частоту мигренозных атак (в целом в группе в 2,1 раза), а также уменьшает длительность приступа и интенсивность болевого синдрома. Количество респондеров составило 66,6%, что говорит о высокой эффективности превентивной терапии. После курса лечения топамаксом не изменились показатели тревоги и депрессии; в то же время и эффективность препарата не зависела от их уровней до начала лечения. Степень нарушения повседневной активности пациентов снизилась практически в 3 раза, но данное снижение оказалось недостоверным, вероятно из-за небольшого количества обследованных. Отсутствие значительных изменений уровня качества жизни позволяет предположить, что срок наблюдения за пациентами оказался недостаточным. Изучаемые копинг-стратегии по опроснику Вандербильта также не подверглись изменению, вероятно потому, что этот показатель индивидуален для каждого пациента и медленно изменяется во времени. Препарат хорошо переносился пациентами, побочных эффектов, которые бы потребовали отмены препарата, не наблюдалось. Следует прокомментировать количество выбывших из исследования пациентов. По данным различных авторов [11, 16, 19], из исследований по разным причинам (включая выраженность побочных эффектов) выбывает до 10–40% обследуемых. Шесть пациентов, не закончивших 3-месячный курс лечения, составили 40% от общего числа, что допустимо для небольшой группы. Прерывание курса лечения не было связано с непереносимостью препарата.

Таким образом, топамакс в дозе 50 мг в день оказался эффективным препаратом для профилактического лечения мигрени. Он показан всем группам пациентов независимо от клинических особенностей заболевания.

Литература

1. Азимова Ю. Э., Табеева Г. Р. Профилактическая терапия мигрени топамаксом: отдаленные результаты// Журнал неврологии и психиатрии. 2006. № 1. С. 24–26.
2. Амелин А. В. Мигрень: от приступа до профилактики. СПб., 2005. С. 36–39.
3. Дорофеева М. Ю., Белоусова Е. Д. Лечение головной боли напряжения и мигрени// Лечащий Врач. 2004. № 6. 70–75.
4. Немченко Ю. М., Сорокова Е. В., Белкин А. А. Сочетание мигрени и эпилепсии// Журнал неврологии и психиатрии. 2005. № 12. С. 43–45.
5. Подчуфарова Е. В. Мигрень: современные подходы к диагностике и лечению (по материалам журнала “Neurology”, 2003, Vol. 60, Suppl. 2)// Неврологический журнал. 2004. № 4. С. 57–62.
6. Филатова Е. Г., Климов М. В. Антиконвульсанты в профилактической терапии мигрени// Журнал неврологии и психиатрии. 2003. № 10. С. 65–67.
7. Brandes J. L. Practical use of topiramate for migraine prevention// Headache. 2005. 45(s1): 66–73.
8. Brown J. S., Papadopoulos G., Neumann P. J., Friedman M., Miller J. D., Menzin J. Cost-effectiveness of topiramate in migraine prevention: results from a pharmacoeconomic model of topiramate treatment// Headache. 2005. 45. 1012–1022.
9. Bussone G., Diener H. C., Pfeil J., Schwalen S. Topiramate 100mg/day in migraine prevention: a pooled analysis of double-blind randomised controlled trials// International Journal of Clinical Practice. 2005; 59(8): 961–968.
10. Cutrer F. M. Antiepileptic drugs: how they work in headache// Headache. 2001; 41(s1): 3–11.
11. Diamond M., Dahlf C., Papadopoulos G., Neto W. Topiramate improves health-related quality of life when used to prevent migraine// Headache. 2005; 45: 1023–1030.
12. Evans R. W., Loder E., Biondi D. M. When can successful migraine prophylaxis be discontinued?// Headache. 2004; 44(10): 1040–1042.
13. Harden R. N., Houle T. T., Remble T. A., Lin W., Wang K., Saltz S. Topiramate for phantom limb pain: a time-series analysis// Pain Medicine. 2005; 6(5): 375–378.
14. Loder E., Biondi D. General principles of migraine management: the changing role of prevention// Headache. 2005; 45(s1): 33–47.
15. Mathew N. T., Kailasam J., Meadors L. Prophylaxis of migraine, transformed migraine, and cluster headache with topiramate// Headache. 2002; 42(8): 796–803.
16. Mathew N. T. Antiepileptic drugs in migraine prevention// Headache. 2001; 41(8): 18–25.
17. Peatfield R., Dodic D. W. Headaches. Oxford, 2003, 70-71.
18. Rossi P., Cesarino F., Faroni J., Malpezzi M. G., Sandrini G., Nappi G. SUNCT syndrome successfully treated with topiramate: case reports// Cephalalgia. 2003; 23(10): 998–1000.
19. Rothrock J. F., Parada V. A., Drincard R., Zweifler R. M., Key K. F. Predictors of a negative response to topiramate therapy in patients with chronic migraine// Headache. 2005; 45(7): 932–935.
20. Santanello N. C., Davies G., Allen C., Kramer M., Lipton R. Determinants of migraine-specific quality of life// Cephalalgia. 22(8): 680–685.
21. Silberstein S. D., Goadsby P. J. Migraine: preventive treatment// Cephalalgia. 2002; 22(7): 491–512.
22. Silberstein S. D. Migraine: preventative treatment// Curr Med Res Opin. 2001; 17(1s): 87–93.
23. Silberstein S. D. Topiramate in migraine prevention// Headache. 2005; 45(s1): 57–65.
24. US Headache Consortium Guidelines, Neurology, 2000; 54.

Н. Л. Старикова, кандидат медицинских наук, доцент
Г. А. Ерченкова, Д. И. Миннебаев
Пермская государственная медицинская академия, Пермь